Что означает надпись для клинических исследований
Вакцинация как медицинский эксперимент. Правовые гарантии неучастия
Авторы: Дмитрий Казаков, Виталина Степанова, Кристина Табакина
В связи с проведением массовой вакцинации от COVID-19 актуальным представляется вопрос об условиях клинических испытаний лекарственных препаратов и их особенностях для отдельных категорий, участвующих в испытаниях граждан.
Вакцина, безусловно, является лекарственным препаратом в соответствии с определением, закрепленным в пункте 1 статьи 4 Федеральный закон № 61-ФЗ « Об обращении лекарственных средств», поскольку является веществом, вступающим в контакт с организмом человека или животного, проникает в органы, ткани организма и применяется для профилактики заболевания.
На данный момент ни одна из отечественных вакцин не прошла все фазы клинических испытаний ( см.: Реестр разрешений на проведение клинических исследований Государственного реестра лекарственных средств).
Под клиническим испытанием лекарственного препарата понимается изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и ( или) пищевыми продуктами. [1]
Главное отличие клинического испытания от доклинического исследования заключается в том, что испытуемыми являются не животные, а люди.
Согласно статье 39 Федерального закона « Об обращении лекарственных препаратов» для проведения клинических испытаний необходимо получить разрешение уполномоченного органа. Во-первых, необходимо предоставить документы, содержащие всю имеющуюся информацию о препарате по итогам его лабораторного и доклинического исследования, а также план проведения испытания. Во-вторых, на основании документально подтвержденных сведений Советом по этике при проводится этическая экспертиза и выдается заключение об этической обоснованности возможности или невозможности проведения клинического исследования лекарственного препарата. [2] И только на основании такого заключения Министерство здравоохранения РФ выдает разрешение на проведения клинических испытаний.
В соответствии со статьей 43 ФЗ «Об обращении лекарственных препаратов» участие пациентов является добровольным и информированным.
Для этих целей на подпись гражданину представляется информационный листок, где должны быть указаны следующие сведения:
Кратко в данном разделе должна быть представлена информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого продукта. Должны быть освещены значимые различия в характере/частоте нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций. Должны быть описаны возможные риски и нежелательные реакции, которые можно ожидать, основываясь на накопленном опыте применения, как исследуемого продукта, так и сходных с ним продуктов. Должны быть также описаны меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые необходимо применять при использовании продукта с исследовательскими целями; [3]
об условиях участия граждан в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения;
Подробный перечень информации, предъявляемый потенциальному исследуемому для обозрения, обозначен в разделе 7 «ГОСТ Р 52 379−2005. Национальный стандарт Российской Федерации. Надлежащая клиническая практика», он именуется брошюрой исследователя и содержит сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого продукта, значимых для его исследования на человеке.
На наш взгляд, кроме перечисленных выше сведений потенциальному участнику клинических испытаний должен быть представлен под роспись перечень противопоказаний для применения данного лекарственного средства с детальной расшифровкой каждого из них.
Следует отметить, что перед началом испытаний в обязательном порядке должно проводиться предварительное обследование состояния здоровья, в том числе должен быть детально и всесторонне оценен иммунный статус участника эксперимента. В противном случае невозможно будет назвать эту процедуру исследованием, поскольку не представится возможным оценить динамику показателей здоровья, в частности невозможно будет установить иммунный ответ испытуемого.
Необходимым условием является право на односторонний отказ от участия в испытании на любой его стадии без каких-либо ограничений со стороны пациента. Данная норма отражает положения Хельсинской декларации, а также конституционное право граждан, закрепленное в статье 21 — никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам.
Субъектов испытаний в зависимости от наличия ограничений можно разделить на 3 группы.
Первую группу составляют категории граждан, которым на законодательном уровне установлен императивный запрет на участии в клинических испытаниях. В эту группу входят:
1.1. Дети сироты и дети без попечения;
1.2. Военнослужащие по призыву;
1.3. Сотрудники правоохранительных органов;
1.4. Лица, отбывающие наказания в местах лишения свободы и лица, находящиеся под стражей в следственных изоляторах.
В данный перечень, по нашему мнению, необходимо также включить пациентов, находящихся на стационарном лечении, состояние здоровья которых исходя из медицинских показателей не позволяет пациентам с онкологическими, инфекционными, аллергологическими, пульмонологическими и другими заболеваниями быть участниками клинический испытаний лекарственных препаратов.
Вторую группу составляют лица, которые могут стать субъектами клинических испытаний только при соблюдении определенных условий:
2.1. Несовершеннолетние могут участвовать в испытании только при условии, что: родители или законные представители дали на это информированное письменное согласие, проведение испытания необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте либо если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей. Такому исследованию должно предшествовать клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения на совершеннолетних гражданах ( за исключением случаев, если исследуемый лекарственный препарат предназначен исключительно для использования несовершеннолетними).
2.2. Женщины в период беременности и грудного вскармливания при условии, что препарат предназначен для применения женщинами в указанный период, либо если исключается риск вреда женщине, плоду и ребенку.
2.3. Военнослужащие, при условии, что лекарственный препарат специально разработан для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов
2.4. Лица с психическими заболеваниями могут стать субъектами клинических испытаний при наличии письменного согласия их законных представителей и при условии, что препарат предназначен для лечения психических заболеваний.
В третью группу входят граждане, не перечисленные в первых двух группах. Между тем, можно выделить отдельную подгруппу наиболее « уязвимых» граждан, такое понятие вводится пунктом 3.44 «ГОСТ Р ИСО 14 155−2014. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования. Надлежащая клиническая практика». Прямых запретов на их участие в испытаниях нет, однако, исходя из морально-этических соображений и международного опыта, не рекомендуется привлекать в качестве испытуемых:
В частности предполагается, что на готовность указанных лиц участвовать в клиническом исследовании может излишне влиять ожидание, обоснованное или нет, или выгода, связанная с участием или негативной реакцией администрации в случае отказа от участия.
[1] п. 42 ст. 4 Федерального закона № 61-ФЗ « Об обращении лекарственных средств»
[2] Приказ Минздрава России № 986н «Об утверждении Положения о Совете по этике»
[3] «ГОСТ Р 52 379−2005. Национальный стандарт Российской Федерации. Надлежащая клиническая практика».
Клинические исследования лекарственных препаратов
Клиническое исследование лекарственного препарата – это изучение диагностических, лечебных, профилактических и фармакологических свойств препарата во время применения, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения из организма. Для проведения клинического исследования применяют научные методы оценок, чтобы получить доказательства безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о возникающих нежелательных реакциях организма и об эффекте взаимодействия с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами [1].
Прежде чем фармацевтическая компания зарегистрирует и выведет на рынок новое лекарство, препарат должен быть тщательно протестирован в ходе доклинических и клинических исследований. Клиническое исследование проверяет безопасность, эффективность и возможные побочные эффекты исследуемого препарата на группе добровольцев [2].
Цели клинических исследований [1]
Развитие клинических исследований проходило по долгому и увлекательному пути – от изучения влияния питания на здоровье человека (VI век до н. э.) до первого рандомизированного контролируемого испытания стрептомицина в 1946 году. История клинических исследований к настоящему моменту охватывает широкий спектр проблем – научных, этических и нормативных [3].
Рынок клинических исследований
Количество проводимых клинических исследований постоянно растет. Так в 2019 году Минздрав России выдал 746 разрешений на клинические исследования, что на 14,2% превышает показатель 2018 года. Всего в России на 2020 год проходит 5125 клинических исследований [10, 11].
Наибольшее число клинических исследований проводится в Соединенных Штатах Америки – около 135000 зарегистрированных испытаний на 2020 год. Лидерами по числу проводимых клинических испытаний среди стран также являются [11]:
В России в 2019 году наибольшее число международных многоцентровых клинических исследований было проведено в следующих терапевтических областях [10]:
Среди локальных исследований и исследований биоэквивалентности дженериков и биоаналогов иностранных спонсоров наибольшее число клинических исследований по [10]:
Лидерами среди терапевтических областей локальных исследований и исследований биоэквивалентности дженериков и биоаналогов отечественных спонсоров являются [10]:
Контрактные исследовательские организации
Контрактная исследовательская организация (Contract Research Organization, CRO) – это коммерческая научно-исследовательская компания, которая в рамках договора со спонсором предоставляет специализированные услуги по управлению клиническими исследованиями для фармацевтической, биотехнологической и медицинской промышленности [12].
Основная роль контрактной исследовательской организации заключается в планировании, координации, выполнении и контроле процессов, связанных с проведением клинического исследования. Контрактная исследовательская организация может являться посредником между спонсором исследования и другими участниками исследования (например, комитетами по этике, регулирующими органами, поставщиками и медицинскими учреждениями).
Какие задачи решает контрактная исследовательская организация?
Контрактные исследовательские организации являются ключевыми участниками клинических исследований, поскольку их специалисты обладают знаниями и возможностями, необходимыми для надлежащего проведения клинического исследования. Они обеспечивают качество проведения испытаний и соответствие национальным и международным стандартам.
Специалисты контрактных исследовательских организаций – это высококвалифицированные научные сотрудники, имеющие ученую степень в области медицины, биологии или фармацевтики [12].
Специалист по клиническим исследованиям (Clinical Research Associate, CRA), также называемый монитор клинических исследований или сокращенно монитор, – это научный сотрудник, координирующий клинические испытания лекарств, биопрепаратов или медицинского оборудования. Специалисты по клиническим исследованиям организуют и проводят клинические испытания новых или уже зарегистрированных лекарственных средств с целью оценки их эффективности, безопасности и качества [12].
Основные обязанности монитора включают в себя [14]:
Регуляция клинических исследований в России и в мире
До Второй мировой войны не существовало всемирно признанных этических принципов, регулирующих исследования с участием людей. После Второй мировой войны в Германии прошла серия судебных процессов над врачами, в ходе которых 23 человека были обвинены в совершении преступлений против человечности. Эти преступления включали в себя ужасающие медицинские эксперименты над жертвами концлагерей. Результатом этих судебных процессов стал Нюрнбергский кодекс 1947 года, который представляет собой набор из десяти этических принципов, регулирующих исследования с участием людей [9].
Хельсинкская декларация (англ. Declaration of Helsinki) – это свод этических правил, разработанный Всемирной медицинской организацией (World Medical Association, WMA), который содержит принципы исследовательской этики и экспериментов на людях. Хельсинкская декларация была впервые принята в Хельсинки, Финляндия, 18-й Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации в июне 1964 года.
Как и Нюрнбергский кодекс, цель Хельсинкской декларации состоит в том, чтобы не допустить жестокого обращения с людьми. Хельсинкская декларация содержит указания для врачей и исследователей, которые проводят клинические испытания. Она также послужила основой для последующих разработок в области этики научных исследований [14].
Клинические исследования лекарственных препаратов проводятся в медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice, GCP) – международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны [12].
Принципы надлежащей клинической практики:
Одним из уровней регуляции клинических исследований является Международная платформа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для регистрации клинических испытаний (International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP). Это глобальная платформа, которая создана в 2006 году для того, чтобы сделать общедоступной информацию обо всех клинических исследованиях с участием людей [15].
Секретариат ICTRP находится в штаб-квартире ВОЗ в Женеве, где выполняет следующие функции:
Доклинические исследования
Перед началом клинических исследований лекарственного препарата с участием людей обязательно проводятся доклинические исследования, в ходе которых собираются данные о токсичности препарата. Доклинические исследования проводятся в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики (GLP) [1].
Доклиническое исследование лекарственного средства – это биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства [1].
Существует два типа доклинических исследований [17]:
Во время доклинических исследований изучаются различные дозировки тестируемого препарата. Результатом доклинических исследований являются данные о токсичности, фармакодинамике и фармакокинетике, метаболизме и, главное, безопасности препарата. Анализ этих данных позволяет принять решение о том, следует ли переходить к следующему этапу исследования лекарства с участием людей [17].
Фазы клинических исследований
Прежде чем новый лекарственный препарат может быть зарегистрирован и допущен для широкого применения, необходимо провести серию клинических исследований. Клинические исследования проходят в четыре этапа, называемых фазами, во время которых проверяется безопасность и эффективность препарата, определяется подходящая дозировка и выявляются побочные эффекты. На исследования каждой последующей фазы препарат переходит только в том случае, если он подтвердил свою безопасность и эффективность на предыдущей 18.
ИногдаII фаза клинических исследований подразделяется на два этапа – фаза IIa и фаза IIb.
Фаза IIa
Фаза IIb
II фаза клинических исследований может длиться от нескольких месяцев до двух лет. Переход на III фазу исследований возможен лишь только после того, как будет продемонстрировано, что исследуемый лекарственный препарат действительно эффективен при заболевании или состоянии, по показаниям которого он тестируется 19.
III фаза клинических исследований также может быть разделена на два этапа – фаза IIIa и фаза IIIb.
Фаза IIIa
Фаза IIIb
III фаза клинических исследований может длиться от года до четырех лет, она является самой длительной и дорогостоящей фазой из трех 19.
Если клинические исследования I, II и III фазы подтверждают, что лекарственный препарат является безопасным и эффективным, то препарат одобряется для его клинического использования и проходит государственную регистрацию [19, 20].
Как стать участником клинического исследования?
Для участия в клинических исследованиях добровольцы должны соответствовать определенным критериям. Критерии могут быть основаны на различных факторах, основные из которых – возраст, пол, история болезни, текущее состояние здоровья, прием лекарств и аллергии. Для некоторых исследований необходимы пациенты с определенным заболеванием или состоянием, в то время как другие исследования нуждаются в здоровых добровольцах.
Факторы, которые позволяют вам участвовать в клиническом исследовании, называются критериями включения, а факторы, которые не допускают участие, называются критериями исключения. Важно отметить, что критерии включения и исключения используются для определения подходящих участников и обеспечения их безопасности. Эти критерии помогают гарантировать, что исследователи смогут ответить на вопросы, которые они планируют изучить [19].
Если пациент хочет принять участие в клиническом исследовании, он может подать заявку с помощью лечащего врача или самостоятельно. Для поиска клинических исследований, проводимых в России, можно воспользоваться следующими интернет-ресурсами:
В состав группы клинических исследований входят врачи и медсестры, а также социальные работники и другие медицинские работники. Они проверяют состояние здоровья участника в начале исследования, дают конкретные инструкции по участию в исследовании, внимательно следят за пациентом во время исследования и поддерживают связь после завершения исследования [12].
Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 13.07.2020) «Об обращении лекарственных средств» участие в клиническом исследовании является добровольным. Испытуемый может отказаться от участия в исследовании в любое время. Медицинское состояние пациента тщательно контролируется на протяжении всего исследования опытным научным персоналом и врачами. Для каждого исследования установлены параметры безопасности [1].
Информированное согласие – это обязательное требование медицинской этики и права, которое гласит, что пациенту должна быть предоставлена полная информация об исследовании, прежде чем он примет решение принять участие. Каждому кандидату на участие в исследовании выдается форма информированного согласия, в которой подробно описывается, что будет, если вы участвуете в исследовании. В письменной форме пациент получает следующую информацию [1, 12]:
Если пациент решит принять участие в исследовании, то ему будет предложено подписать информационный листок пациента, что является подтверждением добровольного согласия пациента на участие в клиническом исследовании [1, 12].
Последняя проверка
Как устроены клинические исследования новых лекарств?
Несмотря на все достижения современной науки, невозможно предсказать, как новый лекарственный препарат подействует на организм человека, опираясь только на данные экспериментов на животных. Опыты на биологических моделях дают приблизительное представление о безопасности изучаемого лекарства. Клинические исследования (КИ) на людях-добровольцах — единственный инструмент получения доказательств эффективности и безопасности новых лекарств.
Сегодня кажется, что проверять лекарства на людях, соблюдая строгие правила, естественно и разумно. Но так было не всегда. Совместно с биотехнологической компанией BIOCAD рассказываем, когда КИ стали краеугольным камнем фармакологии, как их проводят и кто контролирует — и попытаемся представить, какое будущее ожидает клинические испытания в XXI веке.
Как талидомидовая трагедия изменила мир
Талидомид «открывали» дважды. В 1952 году действующее вещество (фталимидоглутаримид) разработали в швейцарской фармкомпании Ciba (сейчас она входит в концерн Novartis), но сочли бесперспективным. Два года спустя сотрудники немецкой компании Grünenthal случайно синтезировали его снова — как побочный продукт при поиске противовирусного препарата. На сей раз вещество все-таки запатентовали и начали исследовать его свойства.
Будущее лекарство протестировали по множеству показаний: от местного обезболивающего до антиконвульсанта. В итоге выяснилось, что лучше всего талидомид работает как успокоительное средство. Оставалось только подтвердить безопасность препарата, чтобы затем наконец выпустить его на рынок.
В середине XX века клинические испытания на людях уже проводились. Первое полноценное клиническое испытание по протоколу, очень похожему на современный, провели в 1954 году — тогда испытывали вакцину против полиомиелита, больше известную как вакцина Солка. Однако в 1950-1960-х «проверка на людях» еще не была обязательным этапом, который должен был преодолеть новый препарат, прежде чем попасть на рынок.
Разработчики талидомида решили, что для подтверждения безопасности вполне достаточно испытаний на самых популярных лабораторных животных: по одним данным это были мыши, по другим — крысы. Этого оказалось достаточно, чтобы в 1956 году немецкие власти одобрили новое успокоительное лекарство, в том числе для беременных женщин. Сомнений ни у кого не возникло: в то время считалось, что лекарственные препараты из материнской крови не могут попасть к плоду.
К 1960 году талидомид продавался уже в 46 странах — причем примерно в таких же объемах, как современный аспирин. Итог известен: 40 тысяч пострадавших от полинейропатии (поражения периферических нервов) и примерно 10 тысяч детей, которые родились с фокомелией (тяжелыми дефектами конечностей). Из этих детей выжило чуть больше половины. Все они остались инвалидами.
Талидомидная катастрофа полностью изменила методы тестирования лекарств. После этой истории выход новых препаратов на рынок перешел под контроль государства. Были разработаны правила проведения клинических исследований, единые для всех фармацевтических компаний. Важную роль в создании этих правил сыграла сотрудница Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), доктор Фрэнсис Келси. Невзирая на давление фармкомпании и работодателя, с 1957 по 1962 год она не пускала талидомид в США. Именно ее «анти-талидомидные» статьи стали основой требований к современным клиническим испытаниям лекарств.
Талидомидовый скандал внес коррективы и в доклинические испытания препаратов. Исследования, проведенные уже после отзыва лекарства с рынка, показали, что животные разных видов могут по-разному реагировать на одно и то же действующее вещество. По до сих пор не до конца понятной причине мыши оказались менее чувствительными к талидомиду, чем приматы и кролики. Именно поэтому современные доклинические испытания должны включать проверку действующего вещества и на клеточных культурах «в пробирке», и на животных нескольких видов.
Дизайны клинических исследований: как разрабатываются и какими бывают
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), клиническое испытание (КИ) — это любая научно-исследовательская работа, в ходе которой проспективно (то есть в соответствиями с критериями, изложенными в протоколе исследования — прим. ред.) набранные люди или группы людей подвергаются одному или нескольким вмешательствам, связанным со здоровьем, для оценки воздействия этих вмешательств на состояние здоровья.
По типу дизайна большую часть клинических исследований можно разделить на две большие группы: обсервационные (наблюдательные) и экспериментальные.
Во время обсервационных исследований исследователи активно не вмешиваются и только собирают данные, наблюдая за естественным развитием процесса. Такие исследования часто используют для анализа — они помогают понять, есть ли причинно-следственная связь между воздействием (например, лекарством) и результатом (например, выздоровлением).
Для изучения новых препаратов в подавляющем большинстве случаев используют экспериментальные исследования. Однако не все клинические исследования направлены только на изучение свойств препарата. Так, например, поисковые исследования (exploratory studies) позволяют получить общие данные по какому-либо предмету и служат базой для формирования гипотезы — которая, в свою очередь, будет проверена в ходе дальнейших более специфических испытаний. Поисковые исследования проводятся не чтобы доказать, что лекарство работает — а если требуется информация, критически важная для планирования дальнейшей клинической разработки препарата и проведения исследования в целом.
В этой статье мы будем описывать экспериментальные клинические исследования — так можно назвать любой эксперимент, в котором специально отобранных участников разделяют на две группы: экспериментальную, которая получает лекарство, и контрольную, которая получает либо плацебо — похожий по внешнему виду препарат, но без действующего вещества, либо другой лекарственный препарат с известными параметрами безопасности и эффективности.
Клинические исследования позволяют оценить эффект лекарства на здоровье. При этом все экспериментальные исследования отличаются друг от друга в зависимости от поставленных целей и задач. Это значит, что у них нет единого протокола клинического испытания — для каждого эксперимента план и дизайн проведения приходится создавать заново.
О чем фармкомпании говорят с учеными
Консультации с научным сообществом — важный этап планирования клинических исследований. Такие обсуждения проводятся до начала исследования еще на этапе подготовки документов. Без специалистов сотрудники фармацевтических компаний не смогут учесть важные нюансы из конкретной терапевтической области.
Специалисты могут подсказать, какие именно факторы необходимо учесть при стратификации, как часто нужно оценивать тот или иной показатель для формирования адекватных выводов, что именно важно в терапии для пациентов. Сотрудники фармакологических компаний обязательно спрашивают у экспертов, какие плюсы или минусы те отмечают для уже применяющихся лекарственных средств.
Протокол исследования — документ, который помогает экспериментатору планировать и анализировать этапы клинического испытания. Фактически это заранее сформированный и утвержденный план исследования, который помогает планировать время и бюджет на каждом этапе. Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», без правильно составленного протокола исследования нельзя получить разрешение на проведение клинического испытания. А поскольку уже утвержденный протокол без серьезных оснований менять запрещено, нужно очень тщательно его продумать.
В протоколе исследования прописывают:
В протоколе прописаны важнейшие характеристики эксперимента: будет ли исследование слепым или открытым, рандомизированным или нерандомизированным, контролируемым или неконтролируемым. Каждая из этих характеристик помогает минимизировать «человеческий фактор» — то есть уменьшить предвзятость со стороны экспериментаторов и участников исследования.
Слепой метод подразумевает, что ни врачам, ни пациентам-участникам исследования неизвестно, какое именно лечение получали участники эксперимента. «Заслеплять» можно участников исследования, врачей и ученых, которые будут анализировать результаты.
Рандомизация — случайное и бессистемное распределение пациентов на группы. Рандомизация гарантирует, что каждый участник с одинаковой вероятностью может получить исследуемый препарат или контроль. «Заслепление» и рандомизация защищают эксперимент от искажений, связанных с личными предпочтениями врача-исследователя.
Вместе с рандомизацией может выполняться стратификация — уравновешивание контрольной и экспериментальной групп. Стратификация позволяет определить совместный эффект двух (и более) экспериментальных воздействий — это нужно, если, например, в процессе экспериментального лечения предполагается давать пациентам таблетки и ставить капельницы. Такой подход позволяет понять, что работало лучше — только таблетки, только капельницы или и то и другое одновременно.
Контролируемое клиническое испытание — исследование, при котором группу, получившую изучаемый препарат, сравнивают с контрольной группой. Как правило, люди, попавшие в группу контроля, получают уже применяемый в клинике лекарственный препарат с изученными свойствами — ведь речь идет о реальных пациентах, оставлять которых без лечения неэтично. Это может быть препарат аналогичного класса, разрешенный для применения у целевой популяции. А если его не существует — стандарт терапии, или (иногда) плацебо.
Какой именно контроль подойдет для конкретного исследования, зависит от особенностей пациентов с различными заболеваниями. Это определяется рекомендациями, которые создают регуляторные органы в сотрудничестве с ведущими врачами-экспертами по интересующему заболеванию. Рекомендации содержат указания, какой именно дизайн и контроль требуется использовать, а также какие именно параметры необходимо оценивать при определенной патологии.
На сегодняшний день стандартом испытаний для финального доказательства безопасности и эффективности лекарственного средства является рандомизированное, двойное слепое, контролируемое клиническое исследование. Только такой эксперимент позволяет достоверно установить, что между приемом лекарства и выздоровлением существует причинно-следственная связь.
Итак, чтобы зарегистрировать препарат и вывести его на рынок, требуется определенный план доказательства эффективности и безопасности препарата. Реализация этого плана требует времени. Полный цикл клинической разработки препарата, включая клинические испытания, в среднем занимает более 10 лет. Тем не менее, из каждого правила бывают исключения: в некоторых обстоятельствах возможна ускоренная регистрация препарата.
В 1992 году FDA разработала требования для ускоренной регистрации лекарственныхсредств. Согласно этим требованиям, ускоренная регистрация возможна для препаратов, предназначенных для терапии тяжелых заболеваний с дефицитом вариантов терапии. Чаще всего «ускоряют» регистрацию онкологических препаратов. Один из недавних и широко известных примеров — препарат пембролизумаб для лечения меланомы, который ускоренно одобрили по семи показаниям. При этом в России похожий препарат — пролголимаб — был зарегистрирован по стандартной процедуре..
Однако процесс ускоренной регистрации не отменяет необходимости исследования параметров, которые в норме должны изучаться на поздних фазах клинических исследований. В случае процедуры регистрации на условиях, которая предусмотрена Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, регулятором может быть в качестве одного из дополнительных требований предусмотрено проведение пострегистрационных исследований. Если их результаты оказываются неудовлетворительными, регистрацию могут отменить.
Левилимаб — человеческое (не искусственное) моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 — это провоспалительный цитокин, то есть вещество, играющее ключевую роль в «запуске» некоторых аутоиммунных заболеваний. Именно поэтому препарат первоначально предназначался для лечения ревматоидного артрита. Клинические исследования первой и второй фазы доказали его безопасность и эффективность.
Однако интерлейкин-6 не только играет важную роль в патогенезе ревматоидного артрита, но и является ключевым агентом угрожающего жизни состояния — «цитокинового шторма». Так называется осложнение новой коронавирусной инфекции — тяжелая гипервоспалительная реакция, которую вирус провоцирует в организме некоторых людей.
Препарат для лечения осложнений коронавируса необходим срочно, поэтому сотрудники компании BIOCAD решили пересмотреть клиническую разработку препарата Илсира® (МНН: левилимаб) и чтобы препарат как можно быстрее попал в клиники и пациентам, решили инициировать дополнительное клиническое исследование 3 фазы, в которое включили пациентов с тяжелым течением COVID-19. Исследование на настоящий момент продолжается. В мае 2020 препарат Илсира® (МНН: левилимаб) зарегистрировали по новому показанию: в качестве средства для экстренной помощи при угрожающем жизни остром респираторном дистресс-синдроме, сопровождающемся повышенным высвобождением цитокинов.
Дизайн клинического испытания: препарат Эфлейра®
Что за лекарство: BCD-085 (торговое наименование — Эфлейра®), или моноклональное антитело к интерлейкину 17. МНН — нетакимаб.
Интерлейкин-17 — это провоспалительный цитокин, то есть «провокатор» воспаления, которое сопровождает аутоиммунные заболевания, в том числе спондилит. Исследователи предположили, что моноклональные антитела к этому веществу будут «отключать» воспаление — а, значит, и лечить аутоиммунные (иммуно-воспалительные) заболевания.
Код клинического исследования: BCD-085-5/ASTERA
Важнейшие характеристики клинического исследования: Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата BCD-085 (ЗАО «БИОКАД», Россия). Этот тип дизайна лучше всего отвечает рекомендациям и правилам проведения клинических исследований.
Цель исследования: Доказать эффективность и безопасность препарата BCD-085 (нетакимаб) для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Место и время проведения исследования: Российская Федерация: 19 государственных клиник; Республика Беларусь: 2 государственные клиники. Если в исследовании участвует несколько клиник, легче набрать нужное число участников, которые четко соответствуют критериям включения пациентов.
Размер выборки: 228 участников: 114 пациентов в опытной группе и столько же — в контрольной группе. Достаточный размер выборки рассчитывался специально для данного исследования.
Критерии включения пациентов: В исследование включались пациенты мужского и женского пола в возрасте 18-65 лет, с подтвержденным диагнозом «анкилозирующий спондилит» (согласно модифицированным критериям Нью-Йоркской классификации (1984 г.),) установленным не менее чем за три месяца до подписания информированного согласия. Заболевание должно было быть в активной форме (согласно индексу BASDAI и оценке боли в спине: четыре и более балла). Четкие критерии включения пациентов позволяют убедиться, что лекарство получали именно те люди, для которых оно предназначено.
Критерии исключения пациентов: Пациенты с тотальным анкилозом позвоночника (то есть пациенты, у которых все позвонки срослись друг с другом) и с серьезными сопутствующими соматическими или инфекционными заболеваниями вроде ВИЧ-инфекции, гепатита В, С, сифилиса и туберкулеза, или которые которые принимают препараты, способные исказить эффект BCD-085. Четкие критерии исключения пациентов позволяют убедиться, что лекарство не будут получать люди, которым оно точно не поможет.
Какие процедуры использовали: И препарат, и плацебо вводились пациентам в виде инъекций — причем и исследуемый, и контрольный препарат поступали в больницу в одинаковой упаковке. Это обеспечивает надежное заслепление: ни пациенты, ни врачи не смогут отличить контроль от опыта.
Этапы клинических исследований
Клинические исследования — многолетний процесс, который разбивают на разные этапы (иногда этапы называют фазами). Фазы клинических испытаний отличаются по целям и задачам, причем количество участников и время, отведенное на этап клинического исследования, увеличивается от фазы к фазе. Это необходимо, чтобы обеспечить безопасность — ведь эффективный препарат может обладать очень серьезными побочными эффектами, так что вред от его применения будет превышать пользу.
Выделяют четыре фазы клинических испытаний, из которых три являются обязательными для того, чтобы новый препарат в принципе разрешили применять у человека (то есть зарегистрировали, произвели и отправили в клиники или в аптеки).
Фаза I. Цель этапа — убедиться, что препарат можно применять у людей. Ведь даже при успешном завершении доклинических исследований на животных невозможно точно предугадать, какой эффект новое средство окажет на человека. На этом же этапе дополнительно оценивают фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственного средства — то есть пытаются понять, как лекарство ведет себя в человеческом организме, и насколько оно безопасно.
Как правило, на первой фазе испытаний препарат применяется впервые. Самыми первыми препарат «пробуют» люди из небольшой группы здоровых добровольцев. Обычно это 20-200, но в некоторых случаях — всего 15-30 человек. Пациенты с реальным заболеванием в I фазе испытаний участвуют реже. Первая фаза испытаний длится несколько месяцев.
Фаза II. Цель этапа — дополнительно оценить безопасность лекарства и выяснить, работает ли препарат. На этой фазе иногда выбирают схему лечения или уточняют терапевтическую дозу исследуемого препарата — на этот раз с точки зрения его эффективности.
Во II фазе испытаний участвуют до 300 пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается применять исследуемый препарат. Длится вторая фаза от нескольких месяцев до двух лет.
Результаты II фазы клинических испытаний позволяют сделать только предварительные выводы об эффективности лекарства. Чтобы сделать окончательный вывод об эффективности и безопасности нового лекарства, нужно больше участников и времени.
Результаты клинического испытания: препарат Эфлейра®
Препарат успешно прошел I, II и III фазы клинических испытаний. В нашей стране лекарство зарегистрировано не только как препарат против спондилита, но и в качестве средства лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза и псориатического артрита. Два последних показания подтвердили результаты еще двух клинических исследований II и III фазы: BCD-085-2 и BCD-085-7 (PLANETA).
Фаза III. Цель этапа — сравнить новый препарат со стандартным лечением. На этой фазе уже используют двойные слепые испытания и оценивают вероятность дальнейшей регистрации препарата.
В III фазе клинических испытаний участвует 300-3000 пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается применять исследуемый препарат. Длится фаза в среднем от года до четырех лет.
Если препарат подтверждает эффективность, установленную на II этапе, а выявленные побочные эффекты оказываются переносимыми, разработчики препарата начинают собирать документы для его регистрации.
Фаза IV называется постмаркетинговой — этот этап клинического испытания начинается, когда готовое лекарство уже поступает в продажу. Часто такие клинические рекомендации проводятся «независимо», то есть такие испытания не финансируются фармацевтическими компаниями. В случае с процедурой условной регистрации, а также положением 61-ФЗ, четвертой фазой могут выступать КИ, проведение которых обязательно по заказу разработчика. Это очень важный этап, особенно если речь идет о препарате, который прошел процедуру условной регистрации. Но даже если лекарство зарегистрировали «по всем правилам», IV фаза все равно важна — именно она позволяет выявить краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты и редкие противопоказания.
В IV фазе клинических испытаний обычно участвуют тысячи пациентов. Длятся такие испытания много лет. Иногда их продолжат проводить, даже если препарат давным-давно вошел в клиническую практику. Чаще всего это происходит в ситуации, когда «старое» лекарство планируют использовать по новым показаниям. Иногда в результате таких испытаний «новую жизнь» получают уже забракованные лекарства.
Так произошло и с талидомидом. В 1964 году израильский дерматолог Яков Шескин нашел упаковку уже запрещенного к тому времени препарата, и назначил его пациенту с лепрозной узловатой эритемой — крайне болезненным кожным проявлением лепры (проказы). К удивлению доктора, страдавший от бессонницы пациент наконец-то смог проспать 20 часов, а потом впервые за долгое время поднялся с постели без посторонней помощи. В 1998 году FDA зарегистрировала талидомид в качестве средства от лепрозной узловатой эритемы.
Этика клинических испытаний: информированное согласие
Мы уже писали, что в клиническом испытании препаратов принимают участие только пациенты или добровольцы, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. В основе информированного согласия, которое подписывает каждый пациент, лежат этические принципы, отраженные в Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА).
Хельсинкская Декларация гласит: «При проведении любого исследования с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный субъект исследования должен быть надлежащим образом проинформирован о целях, методах, ожидаемой пользе и возможном риске исследования, а также о неудобствах, которые могут быть вызваны экспериментом. Участники исследования должны быть проинформированы о том, что они имеют неограниченное право отказаться от участия в исследовании и в любое время взять назад согласие на участие. Врач должен получить такое согласие — свободное и информированное — от субъекта исследования, желательно в письменном виде».
В реальной международной практике «устное» согласие пациента на эксперимент давно недопустимо. Информированное согласие пациента обязательно нужно задокументировать — с помощью подписанной и датированной формы Информированного Согласия (ИС), которое описано в стандарте GCP (ICH Harmonized Tripartite Guideline for GCP).
Фактически, ИС — это упрощенное описание/содержание протокола исследования, в который добавили важную информацию, без которой согласие нельзя считать по-настоящему «информированным». В нем описаны цели эксперимента, процедуры, которым будут подвергать участников, предполагаемые риски и польза, время эксперимента, условия возмещения возможных расходов и вознаграждения за участие (если, конечно, это предусмотрено). Само собой, пациентам сообщают, что у них есть вероятность попасть в группу контроля — и в принципе не получить никакого лекарства (в случае плацебо), или получить стандартную терапию при исследуемом заболевании.
Очень важно, чтобы пациенты подписали ИС до начала любых действий, которые предусматривает клиническое испытание — если, конечно, с этого действия не начинается любое стандартное обследование. О любых изменениях в порядке проведения испытаний пациента тоже обязаны предупредить. Сделать это нужно своевременно — то есть за некоторое время до того, как изменения вступят в силу.
Что такое этический комитет, и зачем он нужен?
Информированное согласие должна одобрить не только компания-производитель исследуемого лекарства, но и официальные органы страны, в которой проходит клиническое исследование. Проверять, насколько правильно составлено ИС, должны члены этического комитета (ЭК).
К сожалению, в нашей стране пока не существует единого этического комитета, который бы полностью отвечал международным нормативным требованиям и в который могли бы обращаться все компании, которые занимаются разработкой лекарств. Если бы такой орган появился, это бы могло ускорить начало и старт клинических испытаний.
В России за соблюдение этики клинических испытаний отвечают локальные клинические комитеты (ЛЭК-и). Один из таких комитетов действует при Сеченовском Университете.
«Сеченовский» ЛЭК создали еще в 1993 году. Его задача — обеспечение прав, безопасности и благополучия добровольцев и пациентов, которые участвуют в клинических испытаниях, организованных на базе Сеченовки. Без разрешения этой организации отдел доклинических и клинических испытаний не имеет права начать клинические испытания препарата, предоставленного фармкомпанией-заказчиком.
Кто и как контролирует проведение клинических испытаний
Контроль со стороны фармкомпаний. «Над тем, чтобы клинические испытания прошли с соблюдением всех требований, в фармацевтической компании работают две структуры: департамент клинических исследований и департамент клинической разработки, — рассказывает Екатерина Докукина. — Сотрудники этих департаментов следят за соблюдением всех нормативных требований и рекомендаций, разрабатывают и готовят документацию о клиническом исследовании, отвечающую всем необходимым требованиям. В их задачу входит своевременный сбор и предоставление качественных и достоверных данных, которые нужны для регистрационного досье».
Как контролируют клинические испытания препарата Эфлейра® Сотрудники компании BIOCAD контролируют качество проведения исследования на двух уровнях:
На всех этапах предусмотрены независимые аудиты клинических центров и документации исследования. Независимый аудит подтверждает, что сотрудники клиник, в которых проводятся исследования, точно выполняют все требования, которые были предусмотрены в протоколе клинического испытания.
Контроль со стороны государства. Если фармацевтическая компания предоставит недостоверные данные о результатах клинических исследований, это может стоить здоровья (а порой и жизни) пациентов, которые будут принимать новое лекарство. Допуская лекарственный препарат на рынок и выдавая на него регистрационное удостоверение, государственный орган гарантирует, что данный препарат не только безопасен, но и эффективен. Поэтому, прежде чем зарегистрировать лекарство, государственные регуляторы стремятся убедиться, что клинические испытания проведены по определенным правилам.
Эти правила называются стандартами GCP (от «Good Clinical Practice» — надлежащая клиническая практика). Они описывают порядок проведения клинических исследований лекарственных средств — это международные правила планирования и проведения исследований с участием пациентов или здоровых добровольцев (в терминологии стандарта — субъектов исследования). Соблюдение стандарта GCP гарантирует соблюдение прав субъектов исследования и качество, и достоверность полученных в результате исследования данных.
В нашей стране требования к клиническим исследованиям закреплены в положениях нормативных актов, регламентирующих проведение указанных исследований — в частности, 7 глава Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Кроме того, в России применяются и нормативные акты ЕАЭС, в частности правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 N 79.
Будущее клинических испытаний
«Вероятно, в дальнейшем все больше внимания будет уделяться изучению социально-значимых параметров, таких как качество жизни и его изменение на фоне терапии, — рассказывает директор департамента клинических испытаний компании BIOCAD Екатерина Докукина, — Это нужно не только для того, чтобы учитывать большее число параметров, связанных с самочувствием пациентов, но и увеличит вес этих данных при интерпретации результатов клинического исследования».