Чем лечить болезнь альцгеймера
Болезнь Альцгеймера у пожилых
Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, которое диагностируется в пожилом возрасте. Чаще всего диагностируется после 65 лет. Есть случаи выявления сенильной деменции альцгеймеровского типа в более раннем возрасте. Если говорить о том, что такое болезнь Альцгеймера простыми словами, то это старческое слабоумие. Возникает вследствие аномального накопления определенных белков в клетках мозга и межклеточном пространстве. Оседая в промежутках между нервными клетками, амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки блокируют связь между ними. Замедлить гибель клеток нельзя, даже если при первых проявлениях недуга обратиться к врачу!
Признаки болезни Альцгеймера у женщин и мужчин в целом схожи, но протекает она индивидуально. Ошибка многих в том, что первые сигналы организма они списывают не на проблемы со здоровьем, а на усталость, стрессы, старость. Самое первое проявление расстройства мозговой деятельности – нарушение кратковременной памяти. Терапевты и психиатры рекомендуют пройти тест на болезнь Альцгеймера всем, кто заметил у себя нарушение кратковременной памяти, даже если ваш возраст только перевалил за 45-50 лет. Проигнорировав первые сигналы организма что со здоровьем не все в порядке, вы очень рискуете. Если это первые признаки болезни Альцгеймера, то за ними последует утрата долговременной памяти и трудоспособности, нарушение речи.
Впервые заболевание было описано в 1906 году. Мы узнали о нем благодаря немецкому психиатру Алоису Альцгеймеру. Сложнейшее нейродегенеративное заболевание было названо его именем. Основные симптомы – утрата памяти (сначала кратковременной, затем долговременной), нарушение логического мышления. Со временем речь становится заторможенной, человек перестает ориентироваться в пространстве и теряет способность ухаживать за собой. Болезнь Альцгеймера у пожилых была открыта более 100 лет назад, врачи так не придумали способ лечения. Не выяснены до конца причины, которые к ней приводят. Ученые проводят исследования, работают над созданием эффективных лекарств. Болезнь тем временем распространяется.
Отличие болезни от ряда других нейродегенеративных расстройств в том, что она развивается с небольшой скоростью. Списывая проблемы на усталость, стрессы, возраст, человек осознает сложность проблемы только тогда, когда болезнь переходит в активную стадию. Со временем люди с болезнью Альцгеймера становятся беспомощными. Им требуется постоянный посторонний уход. На последней стадии человек перестает осознавать себя и окружающий мир. Он не может питаться самостоятельно. Всю пищу приходится измельчать в блендере. Врачи рекомендуют родственникам больным с последними стадиями неизлечимого недомогания определить их в пансионат для престарелых и пожилых людей. Уточните, есть ли у персонала опыт ухода за стариками с Болезнью Альцгеймера.
Из всех существующих сегодня неизлечимых заболеваний, распространяющихся с большой скоростью, болезнь Альцгеймера обошла СПИД. Средняя выживаемость после того, как был поставлен диагноз, около 7 лет. Редко кто живет еще 10-12 лет. Всплеск роста численности заболевания пришелся на 2000 год. С тех пор количество диагнозов, которые врачи устанавливают ежегодно, только растет. Исследователи объясняют это увеличением продолжительности жизни и тем, что население планеты быстро стареет.
PsyAndNeuro.ru
Лечение болезни Альцгеймера и других деменций (клинические рекомендации APA)
Представляем Вашему вниманию обзорный перевод клинических рекомендаций по лечению болезни Альцгеймера и других деменций Американской психиатрической ассоциации. Материал подготовлен при поддержке Клиники психиатрии и наркологии
Доктор САН.
Болезнь Альцгеймера — наиболее распространённая форма деменции, нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1907 году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует и ранняя болезнь Альцгеймера — редкая форма заболевания. Общемировая заболеваемость на 2006 год оценивалась в 26,6 млн человек, а к 2050 году число больных может вырасти вчетверо.
ПСИХИАТРИЧЕСКАЯ ПОМОЩЬ
Установление терапевтического альянса с пациентом и членами его семьи
Обучение пациентов и членов семьи
Оценка состояния физического здоровья пациента
Оценка и мониторинг психического статуса
Мониторинг и улучшение безопасности
Обсуждение с пациентом и его семьей рисков, связанных с определенными видами деятельности
Обсуждение с членами семьи финансовых и юридических вопросов
ПАЦИЕНТЫ С ЛЕГКИМИ НАРУШЕНИЯМИ
Понимание и принятие пациентом и членами семьи болезни вместе со связанными с ней ограничениями
Лечение болезни Альцгеймера на ранней стадии донепезилом, галантамином или ривастигмином
Диагностика депрессии и лечение
Диагностика и лечение нарушений сна
ПАЦИЕНТЫ С НАРУШЕНИЯМИ СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ
Определение необходимости присмотра за пациентом
Обсуждение возможностей ухаживающих лиц и членов семьи (e.g. обсудить перевод пациента в дом престарелых)
Лечение когнитивных нарушений комбинацией ингибитора холинестеразы с мемантином
Лечение психоза и ажитации, появляющихся у пациентов с нарушениями средней тяжести
Выявление и лечение депрессии и нарушений сна с использованием описанных стратегий
ПАЦИЕНТЫ С ТЯЖЕЛЫМИ И ОЧЕНЬ ТЯЖЕЛЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
Мемантин или ингибитор холинестеразы для лечения когнитивных нарушений
Оценка и лечение других психиатрических симптомов
Обеспечение надлежащего ухода, включая профилактику пролежней и контрактур
Помощь семье в подготовке к смерти пациента
ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ
Психосоциальные мероприятия для коррекции поведения и улучшения настроения
Организация этих мероприятий одновременно, ежедневно или еженедельно
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Если нет экстренной необходимости, следует начинать с нефармакологических методов, по возможности избегая полипрагмазии
Начальные дозы должны быть низкими, повышение дозы медленным, интервалы между приемом лекарств большими
ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЕСТЕРАЗЫ И МЕМАНТИН
| Лекарство | Начальная доза (мг/день) | Целевая доза (мг/день) | Побочные действия |
| Донепезил | 5 | 10 | Холинергические эффекты, включая тошноту, рвоту, снижение аппетита и массы тела, брадикардия, мышечные спазмы, повышенная кислотность. Может вызывать или обострять непроходимость мочевых путей, усиливать астму и ХОБЛ, вызывать судороги, вызывать или ухудшать нарушения сна, усиливать действие некоторых релаксантов во время анестезии. |
| Галантамин | 8 | 16-24 | |
| Ривастигмин | 3 | 6-12 | |
| Мемантин | 5 | 20 | Редко: легкая спутанность сознания, головокружение, головная боль, седация, ажитация, падения, запор. |
АНТИПСИХОТИКИ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ
a Собранные данные позволяют предположить, что для большинства пациентов безопасной дозой является 5 мг/день.
| Лекарство | Начальная доза (мг/день) | Максимальная доза (мг/день) | Побочные действия |
| Циталопрам | 5-10 | 40 | Тошнота и рвота, ажитация и акатизия, сексуальная дисфункция, потеря веса, гипонатриемия, повышенный риск падений. |
| Бупропион | 45 | 135 | |
| Дулоксетин | 20-40 | 60-80 | |
| Эсциталопрам | 5 | 20 | |
| Миртазапин | 7,5 | 45-60 | |
| Пароксетин | 5-10 | 40 | |
| Сертралин | 12,5-25 | 150-200 | |
| Венлафаксин | 25 | 375 | |
| Венлафаксин пролонгированного действия | 37,5 | 225 |
МЕДИКАМЕНТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА СНА
| Лекарство | Обычная доза (мг) | Побочные действия |
| Тразодон | 25-100 | Постуральная гипотензия, которая может приводить к падениям |
| Небензодиазепиновые гипнотики | ||
| Золпидем | 5-10 | Дневная сонливость |
| Залеплон | 5-10 | Дневная сонливость |
Побочные действия лекарств могут вызвать проблемы у пожилых пациентов с деменцией
ОСОБЕННОСТИ ДОЛГОСРОЧНОГО УХОДА ЗА ПАЦИЕНТОМ
Уход должен отвечать потребностям пациентов, включая тех, у кого есть поведенческие проблемы
Адекватное применение лекарств облегчает психиатрическую симптоматику, снижает дискомфорт, усиливает безопасность пациентов и медперсонала
Меры по физическому сдерживанию редко показаны и должны применяться только если пациент угрожает собственной безопасности или безопасности других людей
Болезнь Альцгеймера: симптомы, стадии, профилактика и лечение
Болезнь Альцгеймера – патология нейродегенеративного характера с прогрессирующей сенильной деменцией. Характеризуется развитием когнитивных расстройств, слабоумия. Неврологические расстройства при болезни Альцгеймера вызваны образованием нерастворимых жестких белков-амилоидов (сенильных бляшек), которые обволакивают и уничтожают функциональные клетки головного мозга. Постепенно процесс распространяется, захватывает новые области.
Современная медицина может предложить только паллиативное лечение. Комплексная терапия и правильный уход позволяют значительно замедлить деструктивные процессы, увеличить продолжительность и сохранить качество жизни пациентов с болезнью Альцгеймера.
Причины болезни
По статистике симптомы болезни Альцгеймера развиваются у 5-8 человек на 1000 населения. Каждый второй случай деменции вызван именно этой патологией. В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости, но врачи пока затрудняются назвать точные причины нейродегенеративных процессов. Доказано повышение рисков возрастной группе старше 65 лет. После 95 лет практически у 70 % пожилых людей развиваются характерные симптомы. Женщины болеют чаще, чем мужчины, но это может быть связано с более высокой продолжительностью их жизни, особенно в европейских странах.
Большинство специалистов сходятся во мнении, что главным фактором, запускающим нейродегенеративные процессы, является естественное старение организма. Замедление обменных процессов способствует накоплению амилоидов.
Генетические исследования доказали наследственную предрасположенность к болезни Альцгеймера. Мутации в нескольких хромосомах приводят к нарушению белкового обмена в церебральных тканях. Генетика чаще всего становится причиной раннего дебюта болезни, когда первые признаки деменции проявляются в возрасте 30-40 лет.
Ускорить развитие патологии могут следующие факторы:
Симптомы болезни Альцгеймера
Патология характеризуется длительным и малозаметным началом. На ранних стадиях болезнь Альцгеймера вообще может не иметь никаких симптомов. Бляшки начинают формироваться в тканях головного мозга за несколько лет до первых проявлений.
По мере увеличения площади поражения наблюдаются первые нервные расстройства:
Человек становится рассеянным, забывчивым, например, часто теряет ключи или забывает, куда положил телефон. Больному сложно осваивать новые виды деятельности, в речи он начинает делать паузы, чтобы подобрать нужные слова. Прогрессирование патологии неуклонное, без периодов ремиссии.
По степени выраженности симптомов выделяют четыре стадии болезни Альцгеймера:
Диагностика болезни Альцгеймера
Пациенты не всегда способны заметить и понять изменения в своем организме, поэтому родственникам необходимо привести близкого человека к доктору при первых проявлениях патологии. Диагностикой болезни Альцгеймера занимается врач-невролог. В ходе осмотра он определяет уровень рефлексов пациента, проводит ряд тестов на оценку когнитивных функций, устанавливает анамнез, наличие провоцирующих факторов.
Комплекс обследований включает:
Лечение болезни Альцгеймера
Медикаментозное лечение
Врач назначает симптоматическую терапию. Важно максимально облегчить состояние больного, помочь ему дольше сохранять память, внимание, увеличить продолжительность жизни.
Лекарственное лечение болезни Альцгеймера включает:
Препараты включены в список жизненно важных, их покупка финансируется из бюджета. При назначении на ранней и средней стадии лекарства помогают приостановить развитие болезни.
Для лечения сопутствующих нарушений врач назначает нейролептики, антидепрессанты,
Социальная реабилитация
Важно как можно дольше сохранять привычный образ жизни больного. Интеллектуальный регресс будет неуклонным, но занятие любимым делом, общение с друзьями помогают замедлить его. Человек с болезнью Альцгеймера часто живет «в прошлом», поэтому родственникам рекомендуют как можно больше обсуждать с ним текущие события, напоминать о каких-то фактах. Если до постановки диагноза пациент рисовал или играл на музыкальном инструменте, пусть продолжает. Активная интеллектуальная деятельность и движение стимулируют образование новых связей между нейронами, задействуют мозговые резервы, что помогает сопротивляться деменции.
Во многих крупных городах открыты «школы для родственников». Суть занятий во многом сводится к психологической поддержке, но в рамках обучения дают много ценной информации по уходу за людьми с болезнью Альцгеймера. Внимание родственников – важный аспект социальной реабилитации каждого пациента.
Некоторые правила ухода за человеком с деменцией:
Комплексный подход к лечению позволяет больным сохранять достаточно ясный ум и способность к самообслуживанию до глубокой старости. Продолжительность жизни после постановки диагноза достигает 14 лет и более. Родственникам рекомендуют пользоваться услугами специалистов, особенно в поздних стадиях болезни Альцгеймера. Профессиональный уход за пациентом в пансионате или хосписе значительно улучшит его самочувствие и позволит семье вернуться к работе, к привычному образу жизни.
Профилактика болезни Альцгеймера
Невозможно заранее предсказать и предупредить нейродегенеративные изменения в мозге. Но можно уменьшить риск их развития. Доказано, что люди, занятые интеллектуальным трудом, реже страдают от деменции. Хорошей профилактикой болезни Альцгеймера являются специальные гимнастики, упражнения на подвижность ума. Рекомендуется читать книги, решать кроссворды, заниматься научной деятельностью по мере возможности до глубокой старости.
Сохранение душевного равновесия – один их эффективных методов профилактики деменции. Следует избегать стрессов, нервных перенапряжений. Укрепить общее здоровье помогает двигательная активность, частые прогулки на свежем воздухе, правильное питание.
Диагностика и лечение болезни Альцгеймера в Нижнем Новгороде
Врачи клиники «Альфа-Центр Здоровья» имеют большой опыт лечения пациентов с деменцией. Мы располагаем современным оборудованием для диагностики болезни Альцгеймера, проводим медицинские процедуры, работаем с родственниками больных. Позвоните нам, чтобы записаться на прием к врачу в удобное время.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенный тип деменции, состояния, при котором головной мозг перестает выполнять свои функции должным образом. Болезнь впервые описана в 1907 году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. Как правило, она обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует и ранняя болезнь Альцгеймера — редкая форма заболевания. Из-за заболевания постепенно ухудшаются память, умственные способности, а также снижается способность справляться с ежедневными делами.
В одних источниках сообщается, что число лиц на земном шаре, страдающих болезнью Альцгеймера, оценивается на уровне около 30 млн чел; в других – свыше 50 млн. Достоверно установлено, что женщины заболевают чаще, частота встречаемости постоянно растет: в течение ближайших десятилетий число болеющих должно увеличиться в 3-5 раз.
Существует много форм деменции. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой — на нее приходится 60-70% всех случаев. Другие распространенные формы включают сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви (аномальные включения белка, образующиеся внутри нервных клеток) и группу болезней, способствующих развитию лобно-височной деменции (дегенерации лобной доли мозга). Между разными формами деменции нет четких границ, и часто сосуществуют смешанные формы деменции.
Симптомы болезни Альцгеймера
Заболевание делят на четыре стадии, по прогрессированию признаков от слабых к сильным. Первая стадия деменции характеризуется: нарушениями памяти; сложностями с усвоением новых знаний; проблемами с абстрактным мышлением и сосредоточенностью; безразличием к происходящим событиям; невнимательностью; нарушением ориентации в пространстве. Другие когнитивные расстройства имеют тенденцию вовлекать множество функций, включая следующие: нарушение хода рассуждений и решения сложных задач, недальновидность (например, больные могут быть не в состоянии управлять банковским счетом, принимают плохие финансовые решения), лингвистическая дисфункция (например, трудности мышления при помощи общеизвестных слов, ошибки речи и/или письма), дисфункция зрительно-пространственной ориентации (например, невозможность узнавать лица или обычные объекты), болезнь Альцгеймера постепенно прогрессирует, но может также иметь и периоды стабильного непрогрессирующего течения (плато).
Потеря памяти: первый видимый симптом заболевания. Большая проблема в том, что родственники поначалу не обращают внимания на некоторые странности в поведении пожилого человека, считая это проявлением характера человека, или просто старостью. А когда изменения в поведении и характере становятся опасными для близких и самого больного, родственники обращаются к врачам, но в большинстве случаев уже оказывается поздно.
Причины
Как ни странно, но современная медицина все еще спорит о причинах и механизмах, приводящих к развитию этого заболевания, известного еще во времена античной Греции. На данный момент существует ряд гипотез, на основании которых медики создают принципы терапии, которые тормозят прогрессию болезни:
Холинергическая гипотеза. Одним из ярких симптомов болезни является дефицит ацетилхолина — нейромедиатора, благодаря которому нервные клетки обмениваются электрическими импульсами друг с другом и с другими тканями. Уменьшение синтеза ацетилхолина приводит к нарушению нервной и, как следствие, моторной деятельности. Логично, что первым решением со стороны медицины стало создание препаратов, восстанавливающих в организме прежний уровень ацетилхолина. Увы, но они оказались неэффективны: несмотря на то, что симптомы становились менее ярко выраженными, на прогрессирование заболевания это никак не влияло.
Амилоидная гипотеза. В настоящее время именно эта гипотеза вызывает у ученых наибольший интерес. Причины накопления отложений бета-амилоида в тканях мозга по‑прежнему неизвестны, однако его деструктивное воздействие на мыслительную деятельность было подтверждено клиническими исследованиями. Уничтожение белковых бляшек в мозгу — процесс весьма трудоемкий и деликатный, а потому на сегодняшний день до сих пор не синтезированы препараты, которые эффективно справлялись бы с этой задачей. Разумеется, работа в этом направлении ведется из года в год, но, к сожалению, ни одно из экспериментальных лекарств не прошло клинические испытания.
Тау-гипотеза. Как уже было сказано, одной из распространенных причин возникновения болезни Альцгеймера является накопление тау-белка. Причины этого также до сих пор неизвестны, но сама гипотеза признана актуальной и активно исследуется наравне с амилоидной.
Наследственная гипотеза. Несмотря на то, что деменция относится к числу приобретенных заболеваний, некоторые исследования выявили генетическую предрасположенность к ней. Если ваш родственник или родственники страдают от болезни Альцгеймера, то, вероятно, и ваши шансы впасть в слабоумие по достижении пенсионного возраста весьма велики. В развитии патологии “обвиняют” нарушения в 1, 14, 19 и 21 хромосомах. Примечательно, что сбой в работе 21 хромосомы также приводит к развитии болезни Дауна, обладающей сходными дегенеративными проявлениями в мозговых тканях.
Диагностика
Диагноз БА устанавливается преимущественно клинически неврологом или психиатрам по результатам обследования. Определение в цереброспинальной жидкости специфических маркеров нейродегенеративного процесса может служить важным подтверждением клинического диагноза: БА характеризуется уменьшением концентрации фрагментов амилоидного белка (α-β-42) и одновременным увеличением тау-протеина. Этот признак приобретает особенно важное диагностическое значение в додементных стадиях болезни, когда клиническая диагностика не может быть вполне надежной в силу умеренной выраженности нарушений.
Обязательным при подозрении на БА является проведение МРТ головного мозга. Его цель — исключение других поражений головного мозга с клинической картиной деменции и получение дополнительного позитивного подтверждения диагноза. Характерным (но не патогномоничным) нейровизуализационным признаком БА является атрофия гиппокампа, выявляемая на коронарных срезах. Диффузная церебральная атрофия менее значима для диагностики, однако выявляемый при повторных КТ или МРТ высокий темп атрофического процесса также считается дополнительным подтверждением диагноза.
Лечение Альцгеймера
Специалисты полагают, что около половины случаев деменции в мире связаны с известными факторами риска, связанными с образом жизни, и в частности с курением, отсутствием физической деятельности, нездоровым питанием, ожирением, сахарным диабетом, гипертонией и употреблением алкогольных напитков.
Существуют также методы эффективной терапии, они не всегда могут остановить прогрессирование болезни, но уменьшают выраженность симптомов, благоприятно влияют на поведение, снижают потребность в посторонней помощи и уходе. Лечение наиболее эффективно на ранних стадиях заболевания. При болезни Альцгеймера назначают препараты, блокирующие холинэстеразу и препятствующие образованию амилоида и бляшек. Это донепезил, ривастигмин и галантамин, следует помнить, что лекарства может назначить только врач с учетом симптоматики каждого пациента.
Психосоциальная терапия дополняет медикаментозное лечение. Она позволяет пациентам на ранних стадиях болезни Альцгеймера адаптироваться к заболеванию. Работа с воспоминаниями, общение, выполнение интеллектуальных задач стимулируют работу мозга и положительно влияют на психоэмоциональное состояние пациента. Подобная работа возможна как индивидуально с каждым пациентом, так и в группах.
На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера
Автор
Редакторы
«Нужно начать терять память, пусть частично и постепенно, чтобы осознать, что из нее состоит наше бытие. Жизнь вне памяти — вообще не жизнь». Эти слова принадлежат известному режиссеру Луису Бунюэлю, чья мать в конце своей жизни страдала деменцией. Постепенная, но неотвратимая потеря памяти, а вместе с ней и личности, способна напугать каждого. Что может предложить современная наука для борьбы с этим страшным недугом — болезнью Альцгеймера?
Спецпроект «биомолекулы» и Forbes
Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.
Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.
Екатерина Павловна родилась в 1947 году. Она окончила строительное училище, работала маляром-штукатуром, а после выхода на пенсию стала подрабатывать вахтером в общежитии. В какой-то момент ей это надоело, и она бросила работать. Через год от инфаркта умер ее муж. У Екатерины Павловны остались дочь Елена и сын Павел. Те уже обзавелись своими семьями, и по выходным, когда позволял рабочий график, большая семья навещала бабушку в ее квартире в спальном районе города.
Персонаж статьи является вымышленным. Однако это не отменяет того факта, что существуют тысячи историй, подобных изложенной.
Всё шло своим чередом, пока родственники не отметили появление некоторых странностей в поведении Екатерины Павловны. Дочь Елена стала замечать, что в холодильнике часто оказываются просроченные продукты, а мама пытается из них что-то готовить, не понимая несоответствия в датах. Обеды постепенно упрощались, а затем и вовсе стали безвкусными. В доме начал копиться всякий хлам, а сама мама подолгу носила одни и те же вещи, даже если они становились грязными. Екатерина Павловна всё чаще забывала недавние события: могла уйти из дома, когда они с дочерью договорились встретиться в квартире, путалась в датах. Мужа Елены она начала называть братом. Тот списывал всё на старческие странности, и Елена соглашалась с ним.
Однажды Елена попросила Екатерину Павловну поставить чайник. Пожилая женщина взяла электрический чайник, поставила его на плиту и начала чиркать спичками, зажигая газ. Елена кинулась к матери и остановила ее. Стало ясно, что дальше так продолжаться не может. После разговоров с друзьями и изучения информации в интернете Елена поняла, что Екатерине Павловне нужен врач. На счастье, в их городе было несколько врачей, специализировавшихся на подобных расстройствах. На приеме врач долго беседовал с Екатериной Павловной, задавал вопросы и дочери. Наконец он попросил Екатерину Павловну выйти из кабинета и сообщил Елене, что у ее матери, вероятно, болезнь Альцгеймера.
Гаснущее солнце памяти
Болезнь Альцгеймера (БА) — это неврологическое заболевание, в основе которого лежит атрофия гиппокампа, теменной и височной коры головного мозга. Основное проявление болезни — деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта), которое приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до утраты способности к самообслуживанию. Есть и другие неврологические и психические симптомы болезни, но они в меньшей степени влияют на состояние пациента.
Деменция при болезни Альцгеймера обладает рядом признаков, отличающих ее от прочих видов деменции. Альцгеймеровская деменция даже на ранних этапах значительно поражает биографическую память человека. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности.
Кроме того, быстро теряются навыки (праксис), способность совершать даже простые действия. Этот симптом называется апраксией. Также снижается способность пациента распознавать предметы и узнавать людей (агнозия). В дополнение к этому возникают специфические речевые нарушения: слова и слоги заменяются близкими по звучанию. Со временем речь становится всё менее связной и в конце концов может полностью утратиться (афазия). Комплекс «афазия-апраксия-агнозия» с высокой вероятностью указывает на болезнь Альцгеймера. Итогом развития болезни становится полная потеря пациентом способности себя обслуживать, в том числе самостоятельно есть, передвигаться и контролировать тазовые функции.
В МКБ-10 разделены формы деменции при болезни Альцгеймера с ранним и поздним началом (рис. 1). Деменция при БА с ранним началом характеризуется дебютом в возрасте до 65 лет, более быстрым течением и преобладанием симптомов афазии-апраксии-агнозии. Раннее начало чаще связано с семейным анамнезом заболевания. Если человек страдает такой формой болезни Альцгеймера, то риск заболеть у его детей составляет около 50%. Деменция при БА с поздним началом проявляется после 70 лет и протекает медленнее, с преимущественным поражением памяти; болезнь возникает спорадически (случайно).
Рисунок 1. Распределение пациентов с болезнью Альцгеймера в США по возрастным группам. Пациенты в возрасте до 65 лет составляют всего 4% от общего количества заболевших.
Согласно оценкам ученых, чем старше человек, тем выше у него риск заболеть БА (рис. 2). Американские исследователи прогнозируют значительное увеличение числа случаев болезни Альцгеймера, поскольку население развитых стран (в том числе США) продолжает стареть (рис. 3) [1].
Рисунок 2. Риск возникновения болезни Альцгеймера в течение жизни. При достижении 65 лет риск развития БА у женщин составляет 21,1%, то есть заболевает каждая пятая женщина, достигшая этого возраста. Среди мужчин БА развивается приблизительно у каждого десятого. Чем старше человек, тем выше риск развития деменции.
Рисунок 3. Ожидаемый рост количества пациентов с болезнью Альцгеймера в США.
Продолжительность жизни населения увеличивается, соответственно, растет и количество людей пожилого и старческого возраста. У каждого из нас есть высокие шансы дожить до возраста старше 65 лет. В этой возрастной группе приблизительно каждый деcятый страдает болезнью Альцгеймера, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. А если мы возьмем группу людей в возрасте 85 лет и старше, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. Успехи в сфере медицины продлили человеку жизнь, но привели к тому, что набирает обороты новая проблема — болезнь Альцгеймера, против которой нет эффективного лекарства. Люди стали меньше умирать от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Освободившееся место быстро заняла болезнь Альцгеймера (рис. 4). Чем старше становится человек, тем выше вероятность развития этой болезни и смерти от нее (рис. 5).
Рисунок 4. Рост смертности от болезни Альцгеймера в США в последние 30 лет. Отражено количество смертей от БА в сравнении со смертями от других заболеваний. МКБ — Международная классификация болезней. Число в кружкé — место, занимаемое тем или иным заболеванием в рейтинге ведущих причин смерти 2013 года. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Рисунок 5. Смертность от болезни Альцгеймера в разных возрастных группах. Данные по каждой из 10 ведущих причин смерти приведены в процентном выражении от общего количества смертей. ХЗНДП — хронические заболевания нижних дыхательных путей. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
В настоящее время в мире насчитывается 47 млн пациентов с деменцией и ежегодно фиксируется более 7 млн новых случаев заболевания. Две трети от этих показателей — это вклад болезни Альцгеймера. В США сейчас проживают 5,5 млн пациентов с таким диагнозом. Приблизительное число россиян, страдающих БА, оценивается не менее чем в миллион человек. Подсчет пациентов в нашей стране затруднен тем, что по этому заболеванию не ведется отдельного регистра. В последние годы все исследователи болезни Альцгеймера сходятся во мнении, что количество пациентов с этим расстройством будет увеличиваться вместе с продолжительностью жизни населения, и Россия не станет исключением из этого общемирового тренда. К 2030-му году прогнозируют заболеваемость на уровне 75 млн случаев по всему миру, а к 2050-му — 132 млн. Однако в научном сообществе существует и альтернативная точка зрения, подкрепленная статистикой, согласно которой такого уж катастрофического роста заболеваемости БА нет. Некоторые исследователи считают, что можно говорить даже о снижении количества случаев деменции (по крайней мере, в США [2]), и связывают это с возросшим уровнем образования населения. Время покажет, кто оказался прав.
Внутри головы
Заболевание Екатерины Павловны началось не в тот момент, когда она стала путаться в сроках годности продуктов, а на несколько лет раньше. Это известно благодаря продолжительным наблюдениям с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга пожилых людей. Характерными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в коре головного мозга. Известно, что β-амилоид возникает из специфического белка-предшественника (APP). В нейроне APP нарезается ферментами и превращается в β-амилоид, скопления которого можно увидеть под микроскопом (рис. 6б). Его функция ясна не до конца, но известно, что β-амилоид обладает противомикробной активностью [3], [4], [5] и участвует в реализации врожденного иммунитета [6]. Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка (рис. 6a) [7]. Функция тау-белка в норме заключается в стабилизации микротрубочек в аксонах нейронов и обеспечении нормального транспорта веществ внутри нейрона. Как показывают исследования, появление скоплений тау-белка может быть вызвано воздействием β-амилоида, вмешивающегося в работу аксонального транспорта [8].
Рисунок 6. Гистологические признаки болезни Альцгеймера. а — Скопления тау-белка; б — амилоидные бляшки
На основе данных о β-амилоиде была выдвинута амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера. Изменения в когнитивном статусе напрямую связали с накоплением этого белка в тканях человеческого мозга. Однако сейчас в научном сообществе в пользу β-амилоидной гипотезы высказываются всё более осторожно. В одной из статей по этой теме авторы написали, что β-амилоид представляется необходимым, но не достаточным для старта БА [9]. Подробнее о патогенезе болезни Альцгеймера можно прочесть на «биомолекуле» в статье «Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен» [10].
По последним данным, распространенность внеклеточных отложений β-амилоида в коре головного мозга коррелирует с когнитивным снижением меньше, чем количество скоплений тау-белка внутри клеток (рис. 7). Кроме того, последовательность появления тау-белка в различных отделах головного мозга соотносится с возникновением тех или иных симптомов болезни Альцгеймера. На начальных стадиях заболевания больше всего страдает кратковременная память, и тогда же нейрофибриллярные клубки обнаруживают в гиппокампе. При дальнейшем развитии болезни возникают нарушения зрительного восприятия и исполнительской функции, что коррелирует с появлением тау-белка в специализированных отделах головного мозга.
Рисунок 7. Корреляция когнитивного снижения в баллах MMSE с распространенностью нейрофибриллярных клубков (а) и амилоидных бляшек (б). Коэффициент корреляции с когнитивным снижением, измеренным по стандартному тесту MMSE, в случае тау-белка выше. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
При более широком взгляде на проблему возникновения болезни Альцгеймера ученые выдвигали и других кандидатов на роль «главного злодея», например, ген APOE, точнее, его аллель E4 [11]. Вариабельность этого гена имеет значение для спорадической (случайной) формы болезни Альцгеймера. У обладателей варианта E4 аполипопротеина Е повышается риск развития болезни Альцгеймера, атеросклероза, неблагоприятного исхода травмы мозга и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. В головном мозге ApoE вовлечен в метаболизм холестерина и иммунный ответ. Как ApoE4 связан с болезнью Альцгеймера, до конца не понятно, но последние исследования дают надежду на скорое разрешение этой загадки. Изоформа ApoE4, связываясь с рецептором на поверхности нейрона, вызывает более активную выработку β-амилоида, чем формы ApoE2 и ApoE3 [12]. Это открытие особенно интересно, так как уже разрабатываются молекулы, которые могут сделать ApoE4 похожим на ApoE3 (apoE4 structure correctors, apoE4SCs).
Диагностика
Для того чтобы предположить развитие болезни Альцгеймера у пациента, не нужно делать прижизненную биопсию головного мозга. Существуют более безопасные способы диагностики: нейровизуализация и поиск биомаркеров.
Упомянутая ранее ПЭТ имеет ряд недостатков: изотопные препараты для ПЭТ малодоступны в небольших городах, срок жизни изотопа невелик (и по этой причине его нельзя перевезти на большие расстояния), существует и проблема специфичности маркера (для определения разных признаков БА нужны разные меченые вещества — например, ПЭТ с меченой глюкозой выявляет нарушение метаболизма в отделах мозга, отвечающих за обучение и память).
Другим способом диагностики может быть магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с оценкой различных показателей его структуры. В настоящее время мы можем оценить степень атрофии гиппокампа и коры больших полушарий. Эти показатели достоверно свидетельствуют о текущей болезни Альцгеймера [13]. Нейровизуализация ценна тем, что позволяет выявить обратимые формы деменции (опухоль, нормотензивную гидроцефалию). Нейрохирургическое вмешательство в таких случаях позволит быстро и эффективно помочь пациенту.
Лабораторные тесты также могут подтвердить диагноз болезни Альцгеймера: например, можно измерить уровни тау-белка и β-амилоида в спинномозговой жидкости [14] или плазме крови [15]. Ну а еще можно сделать генетический анализ — определить собственное сочетание аллелей гена APOE, доставшихся от родителей.
Лекарство для ума
После того как у Екатерины Павловны диагностировали болезнь Альцгеймера, врач назначил ей лечение в соответствии с современными рекомендациями. Несмотря на неполное понимание молекулярных основ БА, можно точно сказать, что при этом заболевании снижается активность ацетилхолиновой системы головного мозга (о роли ацетилхолина в жизни человека можно прочесть на нашем сайте [16]), и известно это уже с 1970-х годов [17]. Потому-то именно ацетилхолиновая система стала главной мишенью терапии БА.
Первым лекарством от болезни Альцгеймера был такрин (Cognex, Pfizer), одобренный FDA к использованию в 1993 году, но 20 лет спустя его перестали использовать в клинической практике, так как появились новые препараты. Такрин относится к ингибиторам холинэстеразы (ИХЭ): его действие увеличивает количество ацетилхолина в головном мозге пациентов с БА. Сейчас используют три ИХЭ: донепезил, ривастигмин и галантамин.
Через год после одобрения донепезила в Швейцарии выпустили в продажу препарат ривастигмин (Exelon, Novartis), который также показал хорошие результаты в терапии болезни Альцгеймера [19]. В продаже можно найти ривастигмин в капсулах или растворе, а также в виде трансдермальной терапевтической системы, ТТС. Галантамин (Reminyl, Janssen-Cilag) начал свой путь в Швеции в 2000 году, поступил на рынки других стран Европы, а позже добрался и до США. Галантамин обладает доказанной эффективностью в отношении БА [20].
ИХЭ воздействуют на свою мишень — фермент холинэстеразу — разными путями, поэтому если один из препаратов этой группы оказался неэффективным, врач может назначить другой. Зато у всех ИХЭ схожие побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на холинергическую систему организма. ИХЭ могут замедлять сердечный ритм, что потенциально опасно для людей с блокадами проводящих путей сердца и склонностью к брадикардии. К частым реакциям на прием ингибиторов ХЭ относят тошноту и рвоту, что очень плохо воспринимается пациентами и лицами, ухаживающими за ними. Другой характерный побочный эффект — потеря веса [21]. Пластырь (ТТС) с ривастигмином вызывает меньше нежелательных реакций со стороны ЖКТ. При этом ТТС обеспечивает равномерное высвобождение лекарства без резкого повышения концентрации препарата в крови. Иногда ривастигмин в форме ТТС вызывает раздражение кожи, что побуждает прекратить его использование. Кроме болезни Альцгеймера, ИХЭ применяют в терапии деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона.
Помимо трех перечисленных препаратов врачам доступен мемантин (Akatinol, Merz). Это лекарство воздействует на глутаматную систему головного мозга, блокируя NMDA-рецепторы глутамата [22]. Согласно современным исследованиям, мемантин в дозе 20 мг/сутки можно считать эффективным средством для терапии болезни Альцгеймера [23]. Иногда врачи рекомендуют использовать комбинацию мемантина и одного из ИХЭ. Оценка эффективности комбинированной терапии показала, что совмещение препаратов двух групп оказывает чуть более выраженное положительное влияние на когнитивный статус и повседневное функционирование пациента в сравнении с изолированным использованием ИХЭ [24]. Может потребоваться и подключение к терапии БА нейролептиков (например, рисперидона) — для коррекции поведенческих расстройств или психоза. Очевидно, что комбинирование противодементных препаратов или добавление к ним антипсихотиков ведет к удорожанию терапии (табл. 1), но, к сожалению, это не всегда вознаграждается долговременными улучшениями.
Критерием эффективности лечения деменции при БА считается замедление скорости когнитивного снижения, что оценивают по стандартизованным шкалам MMSE или MoCA-тест. Если на фоне приема препарата у пациента перестают снижаться баллы по MMSE (или хотя бы процесс замедляется), это считают несомненным успехом терапии. Также к критериям эффективности относят снижение частоты поведенческих расстройств (уходов из дома, приступов раздражительности) и сохранение самостоятельности пациента в том, что касается самообслуживания. Эти показатели тоже можно измерить по специальным шкалам.
Для оценки эффективности разрабатываемых препаратов используют те же методы. Если новый препарат оказывается не лучше уже существующих, им перестают заниматься. Часто врач не наблюдает улучшения или стабилизации когнитивного статуса, но родственники отмечают положительную динамику в поведении пациента. Препараты, применяемые для терапии болезни Альцгеймера, позволяют отсрочить потерю самостоятельности и замедлить темпы снижения когнитивных функций пациента. При этом предотвратить заболевание или обратить его течение вспять они не способны.
В России у пациентов с болезнью Альцгеймера есть возможность получать ИХЭ (галантамин и ривастигмин) бесплатно. Учреждения здравоохранения могут закупать их в рамках программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), но выбор препарата для закупки происходит внутри самого лечебного учреждения. Вот и Екатерина Павловна после оформления необходимых документов стала получать медикаменты в местном психоневрологическом диспансере.
| Препарат (суточная доза, мг) | Стоимость месяца терапии оригинальным препаратом, руб. | Стоимость месяца терапии дженериком, руб. |
|---|---|---|
| Мемантин (20) | 2900 | 1400 |
| Донепезил (10) | Данных нет | 3000 |
| Галантамин (16) | 3700 | 2300 |
| Ривастигмин (4,6/9,5/13,3) | 3500/3700/4000 | Нет аналогов |
| Рисперидон (2) | 1000 | 900 |
Будущее терапии
Если выше мы говорили про современные средства терапии, то здесь речь пойдет о перспективах лечения болезни Альцгеймера. Увы, пока они совершенно безрадостные: за последние 14 лет не появилось ни одного нового препарата от БА, и поиск таких лекарств постепенно превращается в кладбище надежд. Екатерина Павловна будет получать симптоматическое лечение, которое позволит затормозить, но не остановить процесс. Рано или поздно болезнь возьмет свое, и пациентку ждет постепенное угасание. Если кто-то и сможет получить эффективное лекарство от болезни Альцгеймера, то это будут представители следующих поколений семьи Екатерины Павловны. Хотя никакой уверенности в скором получении эффективного препарата нет.
Последним одобренным FDA средством для терапии болезни Альцгеймера стал мемантин. Это случилось в 2003 году, а с тех пор прошло 14 лет. В настоящее время исследуют почти 100 препаратов от БА. В качестве их основных мишеней избрали β-амилоид, тау-белок и воспалительный процесс в ЦНС. Тестируют препараты и с другими механизмами действия, что отражает множественность неподтвержденных гипотез относительно молекулярных основ заболевания. Складывается впечатление, что ученые пытаются приладить к терапии болезни Альцгеймера всё, до чего догадаются (рис. 8).
Рисунок 8. Лекарства, разрабатываемые для борьбы с болезнью Альцгеймера. Бόльшая часть лекарств проходит второй этап (II) клинических испытаний. Фаза IV подразумевает пострегистрационные исследования препаратов, доказавших свою эффективность по отношению к другим патологиям.
alzforum.org на апрель 2017 года
В поисках новых средств терапии БА β-амилоид стал самой очевидной мишенью. Фармакологические компании сосредоточили свои усилия на создании лекарства, которое может разрушать уже существующие бляшки и/или препятствовать их образованию. По данным сайта alzforum.org, из всех антиамилоидных препаратов — тех, что должны воздействовать на β-амилоид и его предшественника APP, — до клинических испытаний дошли 28. И только 10 из них участвуют в испытаниях до сих пор: остальные уже показали свою неэффективность в отношении болезни Альцгеймера. Подобная неудача говорит о том, что β-амилоид не такая уж бесспорная мишень, как представлялось ранее. Вероятно, в скором времени подходы к терапии будут пересмотрены. Клинические испытания некоторых препаратов из упомянутой группы закончатся в 2018 году, большинство же исследований завершится после 2020 года. Но даже при условии клинической эффективности новые лекарства дойдут до потребителя еще позже. При этом остается высокая вероятность того, что исследуемые препараты не покажут необходимой эффективности, и это будет самым серьезным ударом по амилоидной гипотезе. В этом случае окажется, что годы труда и миллиарды долларов были потрачены впустую, на погоню за призраком.
Одним из способов борьбы с β-амилоидом стала активная и пассивная иммунотерапия. Активная иммунотерапия — это вакцинация веществом, в ответ на введение которого организм пациента вырабатывает антитела, связывающие внеклеточные амилоидные отложения и разрушающие их с помощью иммунных реакций. Первым из препаратов для активной иммунизации стал AN-1792 — искусственно синтезированный и модифицированный β-амилоид. Во время предварительных исследований препарат показал способность снижать количество амилоидных бляшек. Однако при продолжении работ выяснилось, что вакцинация AN-1792 вела к уменьшению объема мозга в целом и увеличению желудочков. Объем гиппокампа также уменьшался. Разумеется, испытания препарата прекратили [25]. Неудачу потерпели и исследования других средств для активной иммунизации против β-амилоида. В настоящее время проходит тестирование препарата AADvac1 для активной иммунизации против тау-белка. В первой фазе клинических испытаний он показал свою безопасность и способность вызывать иммунный ответ у пациентов [26].
Пассивная иммунотерапия подразумевает введение готовых антител. Использование человеческого иммуноглобулина при болезни Альцгеймера не дало значимых положительных результатов, поэтому ученые переключились на специфические противоамилоидные антитела. Моноклональное антитело под названием кренезумаб проходит сейчас II и III фазы клинического исследования, которое курирует компания Hoffmann — La Roche. Лекарство тестируется на пациентах с преддементными изменениями когнитивных функций (mild cognitive impairment, MCI). Такой подход обосновывается малой эффективностью препаратов при развернутой картине болезни. Чем раньше начинается лечение, тем большего результата можно достичь.
Воздействовать на амилоид можно не его разрушением в уже сформированных бляшках, а предупреждением образования амилоидных отложений. На этот этап патогенеза БА нацелены ингибиторы и модуляторы β- и γ-секретаз (рис. 9) [27].
Рисунок 9. Схема процессинга белка — предшественника β-амилоида (APP). Трансмембранный белок APP разрезается на две части с помощью ферментов. Сначала работает β-секретаза, затем подключается γ-секретаза, которая вырезает β-амилоид из трансмембранного белка. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Молекула под названием JNJ-54861911, подавляющая активность β-секретазы, в настоящее время тестируется компаниями Janssen и Shionogi Pharma. Ее применение оказалось безопасным для разных групп пожилых пациентов, и сейчас запущена III фаза крупных клинических исследований препарата. С 2017 по 2023 год в этом проекте примет участие более полутора тысяч пациентов с начальными проявлениями болезни Альцгеймера. Если лекарство покажет свою эффективность, то на рынке оно появится еще через несколько лет. Опасения исследователей вызывают возможные побочные эффекты. Уже сейчас известно, что применение ингибиторов β-секретазы может ухудшать синаптическую пластичность [28] и вызывать депигментацию у лабораторных животных [29].
На этом пути тоже встречаются неудачи. В середине февраля 2017 года компания Merck & Co. сообщила о прерывании клинического исследования верубецестата — другого ингибитора β-секретазы [30], [31]. Он не продемонстрировал достаточной эффективности в III фазе.
В области поиска новых препаратов и подходов интересен пример компании Axovant. В команде Axovant есть два ученых, участвовавших в разработке донепезила и мемантина; компания проводит исследования нескольких препаратов против болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Для терапии этих расстройств Axovant предлагает препарат интепирдин — антагонист определенного класса серотониновых рецепторов ЦНС, блокирование которых приводит к улучшению холинергической трансмиссии. В исследованиях компании интепирдин назначается вместе с донепезилом, то есть перед нами пока не средство для монотерапии расстройства, а адъювант — вещество, улучшающее действие основного лекарства. Примером подобного адъюванта можно считать недавно одобренный для терапии болезни Паркинсона сафинамид (Xadago, Newron Pharmaceuticals). В октябре 2016 Axovant начал годовое клиническое испытание интепирдина на 40 пациентах. Конечно, компания планирует исследовать и монотерапию деменции интепирдином, но всё равно это останется воздействием на ацетилхолиновую систему головного мозга, то есть только симптоматическим лечением.
В качестве одного из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера часто указывают воспалительные изменения в тканях мозга. Обычные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целикоксиб и преднизон) не показали активности в отношении БА, но ученые всё равно ведут поиски в этом направлении. Например, сейчас тестируется препарат ALZT-OP1, представляющий собой сочетание кромолина и ибупрофена. Препарат проходит III фазу клинических исследований, а результаты ожидаются после 2018 года. Отчасти с воздействием на воспалительный компонент патогенеза связаны надежды, возлагаемые на испытания пиоглитазона — средства, применяемого при сахарном диабете 2 типа. В ходе исследования TOMMORROW оценивается способность пиоглитазона замедлять переход болезни Альцгеймера из стадии легких когнитивных нарушений в стадию деменции.
Опять же, такой подход к лечению болезни Альцгеймера сейчас кажется наиболее адекватным, поскольку эффективного препарата для лечения продвинутых стадий заболевания нет. Если мы не можем потушить пожар, то давайте хотя бы попытаемся спрятать спички — предлагают ученые. Как нам уже известно, изменения в мозге при болезни Альцгеймера начинаются за несколько лет до манифестации симптомов, и действие лекарств на этих ранних этапах позволит отложить проявления заболевания. Количество больных будет постепенно снижаться. Это снизит нагрузку БА на систему здравоохранения любой страны, пока эффективное лекарство не будет найдено. Кроме того, очень важна разработка скрининговых методов, позволяющих быстро и достоверно определять начальные стадии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (а в идеале и не дожидаясь их).
Несмотря на продолжающиеся поиски препаратов от болезни Альцгеймера, ситуация с ее лечением не выглядит обнадеживающей. Население развитых стран стремительно стареет и хочет жить всё дольше, при этом система здравоохранения не готова к росту числа пациентов с деменцией, уход за которыми требует всё бóльших затрат. Несмотря на внушительный объем потраченных усилий и грантовых вливаний в исследования, почти все новые лекарства оказываются неэффективными. Несколько препаратов, всё-таки одобренных для клинического применения, лечат лишь симптомы, да и то на короткой дистанции.
Очевидно, что главная причина неудач кроется в отсутствии надежной модели заболевания для достоверного тестирования лекарств. Если несколько десятилетий назад ученые видели корень проблемы в накоплении агрегатов «неправильного» белка, с которым удастся быстро разобраться, то сейчас они склоняются к тому, что причины заболевания лежат гораздо глубже — в нарушении работы нейронов и их взаимоотношений с глией. И тут на передний план выходит другое препятствие: мы всё еще недостаточно хорошо понимаем, как работает головной мозг и как взаимодействуют его компоненты. Чтобы разобраться с болезнью Альцгеймера, ученым, возможно, придется вернуться к более фундаментальным вопросам нейробиологии и подробнее изучить изменения, происходящие в головном мозге в процессе старения. Решение этих фундаментальных проблем даст нам надежду на появление эффективных препаратов для лечения БА и других патологий ЦНС.
Заключение
Лечение на несколько месяцев замедлило прогрессирование болезни у Екатерины Павловны. Но затем болезнь взяла свое. Несмотря на дорогостоящую терапию, Екатерина Павловна постепенно теряла память. Со временем она начала называть свою дочь подругой, сестрой, а затем и мамой. Сын, который появлялся редко, совсем стерся из памяти Екатерины Павловны, как и все внуки. Дочери пришлось уйти с работы, чтобы ухаживать за матерью. От радостной и гостеприимной пожилой женщины не осталось и следа. Мир Екатерины Павловны сузился до квартиры в многоэтажке спального района на окраине города.
Однажды Екатерина Павловна сбежала из дома, и семья искала ее полдня. Женщину обнаружили у почты, куда она пришла в девять вечера за пенсией. С тех пор ее стали запирать. Когда дочь уходила из дома, Екатерина Павловна стучала в двери и кричала, чтобы ее выпустили. Елена плакала в подъезде, но нужно было идти за продуктами и лекарствами.
. Прошло полтора года. Екатерина Павловна уже носила подгузники и не могла сама залезать в ванну. Она уже почти не говорила и только бесконечно ходила из комнаты в комнату, раздражая Елену. Еще через полгода Екатерина Павловна передвигалась по квартире с большим трудом, а затем и вовсе перестала вставать. Дочь кормила ее с ложки, обрабатывала пролежни. Однажды у Екатерины Павловны неожиданно поднялась температура и появился кашель. Через неделю она умерла от пневмонии в своей постели, повторив путь тысяч стариков по всей планете.
Средняя продолжительность жизни человека с верифицированной болезнью Альцгеймера составляет 4–8 лет после постановки диагноза. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от качества ухода за ним. Сама по себе деменция становится причиной смерти только на терминальных стадиях заболевания: работа мозга нарушается настолько, что он перестает справляться с поддержанием жизненных функций. В США за период с 2000 по 2014 год смертность от болезни Альцгеймера выросла на 89%, при этом смертность от «стандартных» причин типа сердечных заболеваний снизилась. Косвенно это указывает на то, что уход за пациентами с деменцией стал лучше. Хорошо это или плохо — другой вопрос.
В остальных случаях причиной смерти становятся инфекционные заболевания: пневмония, восходящая инфекция мочевыделительной системы, сепсис на фоне пролежней. Умирают пациенты и от сопутствующей патологии: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания не обходят стороной тех, кто уже чем-то болен.
Успехи современной медицины и качество ухода позволяют продлевать жизнь людям пожилого возраста независимо от того, какими болезнями они страдают. Несмотря на отсутствие значительных успехов в терапии болезни Альцгеймера, у нас остается надежда. Эту надежду подогревают исследования, организуемые по всему миру и финансируемые множеством стран. Разработаны глобальные и региональные планы предупреждения деменции и борьбы с ней. Ученые и врачи пытаются совместно противостоять эпидемии, которая незаметно подкрадывается к нам. Тысячи специалистов не сдаются вопреки неудачам и продолжают изучать механизмы развития патологии, потенциальные способы ее терапии и ранней диагностики.
Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.
Болезнь Альцгеймера у пожилых
Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, которое диагностируется в пожилом возрасте. Чаще всего диагностируется после 65 лет. Есть случаи выявления сенильной деменции альцгеймеровского типа в более раннем возрасте. Если говорить о том, что такое болезнь Альцгеймера простыми словами, то это старческое слабоумие. Возникает вследствие аномального накопления определенных белков в клетках мозга и межклеточном пространстве. Оседая в промежутках между нервными клетками, амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки блокируют связь между ними. Замедлить гибель клеток нельзя, даже если при первых проявлениях недуга обратиться к врачу!
Признаки болезни Альцгеймера у женщин и мужчин в целом схожи, но протекает она индивидуально. Ошибка многих в том, что первые сигналы организма они списывают не на проблемы со здоровьем, а на усталость, стрессы, старость. Самое первое проявление расстройства мозговой деятельности – нарушение кратковременной памяти. Терапевты и психиатры рекомендуют пройти тест на болезнь Альцгеймера всем, кто заметил у себя нарушение кратковременной памяти, даже если ваш возраст только перевалил за 45-50 лет. Проигнорировав первые сигналы организма что со здоровьем не все в порядке, вы очень рискуете. Если это первые признаки болезни Альцгеймера, то за ними последует утрата долговременной памяти и трудоспособности, нарушение речи.
Впервые заболевание было описано в 1906 году. Мы узнали о нем благодаря немецкому психиатру Алоису Альцгеймеру. Сложнейшее нейродегенеративное заболевание было названо его именем. Основные симптомы – утрата памяти (сначала кратковременной, затем долговременной), нарушение логического мышления. Со временем речь становится заторможенной, человек перестает ориентироваться в пространстве и теряет способность ухаживать за собой. Болезнь Альцгеймера у пожилых была открыта более 100 лет назад, врачи так не придумали способ лечения. Не выяснены до конца причины, которые к ней приводят. Ученые проводят исследования, работают над созданием эффективных лекарств. Болезнь тем временем распространяется.
Отличие болезни от ряда других нейродегенеративных расстройств в том, что она развивается с небольшой скоростью. Списывая проблемы на усталость, стрессы, возраст, человек осознает сложность проблемы только тогда, когда болезнь переходит в активную стадию. Со временем люди с болезнью Альцгеймера становятся беспомощными. Им требуется постоянный посторонний уход. На последней стадии человек перестает осознавать себя и окружающий мир. Он не может питаться самостоятельно. Всю пищу приходится измельчать в блендере. Врачи рекомендуют родственникам больным с последними стадиями неизлечимого недомогания определить их в пансионат для престарелых и пожилых людей. Уточните, есть ли у персонала опыт ухода за стариками с Болезнью Альцгеймера.
Из всех существующих сегодня неизлечимых заболеваний, распространяющихся с большой скоростью, болезнь Альцгеймера обошла СПИД. Средняя выживаемость после того, как был поставлен диагноз, около 7 лет. Редко кто живет еще 10-12 лет. Всплеск роста численности заболевания пришелся на 2000 год. С тех пор количество диагнозов, которые врачи устанавливают ежегодно, только растет. Исследователи объясняют это увеличением продолжительности жизни и тем, что население планеты быстро стареет.
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера – это хроническое нейродегенеративное заболевание, постепенно приводящее к развитию стойкой деменции и распаду личности. Это наиболее частая причина утраты разума у пожилых людей, первые признаки которой обычно проявляются после 60-65 лет. Заболевание необратимо, но правильно подобранное лечение может существенно замедлить или даже остановить процесс дегенерации, вот почему так важно своевременно обратиться за помощью к специалисту.
Информация о болезни
Болезнь Альцгеймера получила свое название по фамилии немецкого психиатра, который впервые описал ее симптомы в 1901 году. При этом первые упоминания об утрате разума встречались еще в античных трактатах. В настоящее время существует три теории развития заболевания:
На сегодняшний день самой вероятной теорией развития болезни Альцгеймера является амилоидная, но исследования продолжаются.
Причины возникновения
Точные причины развития болезни Альцгеймера пока не выяснены. Доказано, что риск заболевания существенно возрастает:
Возраст является одним из главных предрасполагающих факторов: чем старше человек, тем выше риск возникновения патологии. Кроме того, женщины болеют чаще мужчин.
Стадии и симптомы
Болезнь Альцгеймера отличается длительным течением. Она развивается постепенно и долгое время практически не проявляет себя. По мере нарастания патологических изменений симптоматика становится более заметной. Врачи выделяют четыре стадии развития заболевания, каждая из которых отличается своей симптоматикой.
Предеменция
Это начальная стадия болезни Альцгеймера, характеризующаяся стертыми симптомами. Большинство из них может быть выявлено только в процессе специального тестирования. Со временем больной и его родственники отмечают:
Одновременно с нарушениями когнитивных функций начинает развиваться апатия, которая сопровождает человека на всех стадиях болезни Альцгеймера.
Поскольку симптоматика слабо выражена, большинство людей не спешит обращаться к врачу, связывая проблемы с естественными процессами старения. Стадия длится 7-8 лет.
Ранняя деменция
На этой стадии расстройства краткосрочной памяти становятся хорошо заметными, и списывать их на обычное старение становится невозможно. При этом человек прекрасно помнит события из своей молодости, какие-либо выученные факты, применяет старые навыки. У многих больных также появляются:
Больной может выполнять простейшие действия по уходу за собой, но сложные задачи ему уже не под силу.
Умеренная деменция
При этой стадии болезни Альцгеймера больной теряет способность к самостоятельной жизнедеятельности. У него наблюдаются:
В результате человек перестает выполнять ежедневные задачи: прием пищи, гигиенические процедуры, переодевание. Расстройства памяти продолжают прогрессировать, больной не помнит и не узнает даже близких людей. Развивается психиатрическая симптоматика:
Пациент на этой стадии требует постоянного контроля со стороны родственников, поскольку он может причинить вред себе или окружающим.
Тяжелая деменция
Последняя стадия болезни Альцгеймера неизбежно превращает человека в беспомощного инвалида:
В конечном итоге человек становится прикованным к постели, в результате чего происходит потеря мышечной массы, развивается воспаление легких, появляются пролежни.
Диагностика
Диагностикой болезни Альцгеймера и определением ее стадии занимаются врачи отделения Неврологии и психиатры. Комплекс обследований включает:
Одним из основных методов диагностики болезни Альцгеймера являются нейропсихологические тесты для оценки когнитивных расстройств:
При необходимости назначаются дополнительные консультации и обследования.
Лечение болезни Альцгеймера
Лечение направлено на замедление прогрессирования патологии. Врачи используют препараты различных групп для улучшения работы центральной нервной системы и купирования основных симптомов:
Комбинация препаратов, их дозировка, кратность и срок приема подбирается врачом в индивидуальном порядке. Нередко лекарственная схема корректируется в процессе лечения для достижения оптимального результата при минимальном количестве побочных эффектов.
В качестве дополнения к медикаментозному лечению используются различные психотерапевтические методики. Они помогают снизить агрессию и тревожность, улучшить качество мышления и стимулировать память. Хороший эффект обеспечивают:
Одновременно с терапией проводится обучение родственников правилам поведения с больным и ухода за ним. Для поддержания стабильного состояния пациента необходимо:
При необходимости члены семьи также работают с психологом, поскольку постоянное общение с пациентом требует значительного нервно-психического напряжения.
Профилактика
Комплекс мероприятий для профилактики болезни Альцгеймера актуален для всех людей. Он снижает риск развития заболевания у здоровых и уменьшает скорость его прогрессирования у больных. Врачи рекомендуют:
Лечение в клинике «Энергия здоровья»
Если Ваш родственник начал страдать нарушениями памяти, не списывайте все на возраст. Врачи клиники «Энергия здоровья» оценят его состояния и проведут все необходимые обследования для выявления признаков болезни Альцгеймера. К Вашим услугам современные методики лечения:
Преимущества клиники
Современный многопрофильный медицинский центр «Энергия здоровья» оснащен в соответствии с мировыми стандартами. Мы предлагаем каждому пациенту:
Не ждите, пока болезнь Альцгеймера изменит жизнь всех членов семьи. Запишитесь в клинику «Энергия здоровья» для диагностики и подбора лечения при первых тревожных признаках или приходите на скрининговые программы чек-ап.
На руинах памяти: настоящее и будущее болезни Альцгеймера
Автор
Редакторы
«Нужно начать терять память, пусть частично и постепенно, чтобы осознать, что из нее состоит наше бытие. Жизнь вне памяти — вообще не жизнь». Эти слова принадлежат известному режиссеру Луису Бунюэлю, чья мать в конце своей жизни страдала деменцией. Постепенная, но неотвратимая потеря памяти, а вместе с ней и личности, способна напугать каждого. Что может предложить современная наука для борьбы с этим страшным недугом — болезнью Альцгеймера?
Спецпроект «биомолекулы» и Forbes
Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.
Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.
Екатерина Павловна родилась в 1947 году. Она окончила строительное училище, работала маляром-штукатуром, а после выхода на пенсию стала подрабатывать вахтером в общежитии. В какой-то момент ей это надоело, и она бросила работать. Через год от инфаркта умер ее муж. У Екатерины Павловны остались дочь Елена и сын Павел. Те уже обзавелись своими семьями, и по выходным, когда позволял рабочий график, большая семья навещала бабушку в ее квартире в спальном районе города.
Персонаж статьи является вымышленным. Однако это не отменяет того факта, что существуют тысячи историй, подобных изложенной.
Всё шло своим чередом, пока родственники не отметили появление некоторых странностей в поведении Екатерины Павловны. Дочь Елена стала замечать, что в холодильнике часто оказываются просроченные продукты, а мама пытается из них что-то готовить, не понимая несоответствия в датах. Обеды постепенно упрощались, а затем и вовсе стали безвкусными. В доме начал копиться всякий хлам, а сама мама подолгу носила одни и те же вещи, даже если они становились грязными. Екатерина Павловна всё чаще забывала недавние события: могла уйти из дома, когда они с дочерью договорились встретиться в квартире, путалась в датах. Мужа Елены она начала называть братом. Тот списывал всё на старческие странности, и Елена соглашалась с ним.
Однажды Елена попросила Екатерину Павловну поставить чайник. Пожилая женщина взяла электрический чайник, поставила его на плиту и начала чиркать спичками, зажигая газ. Елена кинулась к матери и остановила ее. Стало ясно, что дальше так продолжаться не может. После разговоров с друзьями и изучения информации в интернете Елена поняла, что Екатерине Павловне нужен врач. На счастье, в их городе было несколько врачей, специализировавшихся на подобных расстройствах. На приеме врач долго беседовал с Екатериной Павловной, задавал вопросы и дочери. Наконец он попросил Екатерину Павловну выйти из кабинета и сообщил Елене, что у ее матери, вероятно, болезнь Альцгеймера.
Гаснущее солнце памяти
Болезнь Альцгеймера (БА) — это неврологическое заболевание, в основе которого лежит атрофия гиппокампа, теменной и височной коры головного мозга. Основное проявление болезни — деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта), которое приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до утраты способности к самообслуживанию. Есть и другие неврологические и психические симптомы болезни, но они в меньшей степени влияют на состояние пациента.
Деменция при болезни Альцгеймера обладает рядом признаков, отличающих ее от прочих видов деменции. Альцгеймеровская деменция даже на ранних этапах значительно поражает биографическую память человека. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности.
Кроме того, быстро теряются навыки (праксис), способность совершать даже простые действия. Этот симптом называется апраксией. Также снижается способность пациента распознавать предметы и узнавать людей (агнозия). В дополнение к этому возникают специфические речевые нарушения: слова и слоги заменяются близкими по звучанию. Со временем речь становится всё менее связной и в конце концов может полностью утратиться (афазия). Комплекс «афазия-апраксия-агнозия» с высокой вероятностью указывает на болезнь Альцгеймера. Итогом развития болезни становится полная потеря пациентом способности себя обслуживать, в том числе самостоятельно есть, передвигаться и контролировать тазовые функции.
В МКБ-10 разделены формы деменции при болезни Альцгеймера с ранним и поздним началом (рис. 1). Деменция при БА с ранним началом характеризуется дебютом в возрасте до 65 лет, более быстрым течением и преобладанием симптомов афазии-апраксии-агнозии. Раннее начало чаще связано с семейным анамнезом заболевания. Если человек страдает такой формой болезни Альцгеймера, то риск заболеть у его детей составляет около 50%. Деменция при БА с поздним началом проявляется после 70 лет и протекает медленнее, с преимущественным поражением памяти; болезнь возникает спорадически (случайно).
Рисунок 1. Распределение пациентов с болезнью Альцгеймера в США по возрастным группам. Пациенты в возрасте до 65 лет составляют всего 4% от общего количества заболевших.
Согласно оценкам ученых, чем старше человек, тем выше у него риск заболеть БА (рис. 2). Американские исследователи прогнозируют значительное увеличение числа случаев болезни Альцгеймера, поскольку население развитых стран (в том числе США) продолжает стареть (рис. 3) [1].
Рисунок 2. Риск возникновения болезни Альцгеймера в течение жизни. При достижении 65 лет риск развития БА у женщин составляет 21,1%, то есть заболевает каждая пятая женщина, достигшая этого возраста. Среди мужчин БА развивается приблизительно у каждого десятого. Чем старше человек, тем выше риск развития деменции.
Рисунок 3. Ожидаемый рост количества пациентов с болезнью Альцгеймера в США.
Продолжительность жизни населения увеличивается, соответственно, растет и количество людей пожилого и старческого возраста. У каждого из нас есть высокие шансы дожить до возраста старше 65 лет. В этой возрастной группе приблизительно каждый деcятый страдает болезнью Альцгеймера, причем у женщин риск заболеть вдвое выше. А если мы возьмем группу людей в возрасте 85 лет и старше, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. Успехи в сфере медицины продлили человеку жизнь, но привели к тому, что набирает обороты новая проблема — болезнь Альцгеймера, против которой нет эффективного лекарства. Люди стали меньше умирать от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Освободившееся место быстро заняла болезнь Альцгеймера (рис. 4). Чем старше становится человек, тем выше вероятность развития этой болезни и смерти от нее (рис. 5).
Рисунок 4. Рост смертности от болезни Альцгеймера в США в последние 30 лет. Отражено количество смертей от БА в сравнении со смертями от других заболеваний. МКБ — Международная классификация болезней. Число в кружкé — место, занимаемое тем или иным заболеванием в рейтинге ведущих причин смерти 2013 года. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Рисунок 5. Смертность от болезни Альцгеймера в разных возрастных группах. Данные по каждой из 10 ведущих причин смерти приведены в процентном выражении от общего количества смертей. ХЗНДП — хронические заболевания нижних дыхательных путей. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
В настоящее время в мире насчитывается 47 млн пациентов с деменцией и ежегодно фиксируется более 7 млн новых случаев заболевания. Две трети от этих показателей — это вклад болезни Альцгеймера. В США сейчас проживают 5,5 млн пациентов с таким диагнозом. Приблизительное число россиян, страдающих БА, оценивается не менее чем в миллион человек. Подсчет пациентов в нашей стране затруднен тем, что по этому заболеванию не ведется отдельного регистра. В последние годы все исследователи болезни Альцгеймера сходятся во мнении, что количество пациентов с этим расстройством будет увеличиваться вместе с продолжительностью жизни населения, и Россия не станет исключением из этого общемирового тренда. К 2030-му году прогнозируют заболеваемость на уровне 75 млн случаев по всему миру, а к 2050-му — 132 млн. Однако в научном сообществе существует и альтернативная точка зрения, подкрепленная статистикой, согласно которой такого уж катастрофического роста заболеваемости БА нет. Некоторые исследователи считают, что можно говорить даже о снижении количества случаев деменции (по крайней мере, в США [2]), и связывают это с возросшим уровнем образования населения. Время покажет, кто оказался прав.
Внутри головы
Заболевание Екатерины Павловны началось не в тот момент, когда она стала путаться в сроках годности продуктов, а на несколько лет раньше. Это известно благодаря продолжительным наблюдениям с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга пожилых людей. Характерными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в коре головного мозга. Известно, что β-амилоид возникает из специфического белка-предшественника (APP). В нейроне APP нарезается ферментами и превращается в β-амилоид, скопления которого можно увидеть под микроскопом (рис. 6б). Его функция ясна не до конца, но известно, что β-амилоид обладает противомикробной активностью [3], [4], [5] и участвует в реализации врожденного иммунитета [6]. Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка (рис. 6a) [7]. Функция тау-белка в норме заключается в стабилизации микротрубочек в аксонах нейронов и обеспечении нормального транспорта веществ внутри нейрона. Как показывают исследования, появление скоплений тау-белка может быть вызвано воздействием β-амилоида, вмешивающегося в работу аксонального транспорта [8].
Рисунок 6. Гистологические признаки болезни Альцгеймера. а — Скопления тау-белка; б — амилоидные бляшки
На основе данных о β-амилоиде была выдвинута амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера. Изменения в когнитивном статусе напрямую связали с накоплением этого белка в тканях человеческого мозга. Однако сейчас в научном сообществе в пользу β-амилоидной гипотезы высказываются всё более осторожно. В одной из статей по этой теме авторы написали, что β-амилоид представляется необходимым, но не достаточным для старта БА [9]. Подробнее о патогенезе болезни Альцгеймера можно прочесть на «биомолекуле» в статье «Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен» [10].
По последним данным, распространенность внеклеточных отложений β-амилоида в коре головного мозга коррелирует с когнитивным снижением меньше, чем количество скоплений тау-белка внутри клеток (рис. 7). Кроме того, последовательность появления тау-белка в различных отделах головного мозга соотносится с возникновением тех или иных симптомов болезни Альцгеймера. На начальных стадиях заболевания больше всего страдает кратковременная память, и тогда же нейрофибриллярные клубки обнаруживают в гиппокампе. При дальнейшем развитии болезни возникают нарушения зрительного восприятия и исполнительской функции, что коррелирует с появлением тау-белка в специализированных отделах головного мозга.
Рисунок 7. Корреляция когнитивного снижения в баллах MMSE с распространенностью нейрофибриллярных клубков (а) и амилоидных бляшек (б). Коэффициент корреляции с когнитивным снижением, измеренным по стандартному тесту MMSE, в случае тау-белка выше. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
При более широком взгляде на проблему возникновения болезни Альцгеймера ученые выдвигали и других кандидатов на роль «главного злодея», например, ген APOE, точнее, его аллель E4 [11]. Вариабельность этого гена имеет значение для спорадической (случайной) формы болезни Альцгеймера. У обладателей варианта E4 аполипопротеина Е повышается риск развития болезни Альцгеймера, атеросклероза, неблагоприятного исхода травмы мозга и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. В головном мозге ApoE вовлечен в метаболизм холестерина и иммунный ответ. Как ApoE4 связан с болезнью Альцгеймера, до конца не понятно, но последние исследования дают надежду на скорое разрешение этой загадки. Изоформа ApoE4, связываясь с рецептором на поверхности нейрона, вызывает более активную выработку β-амилоида, чем формы ApoE2 и ApoE3 [12]. Это открытие особенно интересно, так как уже разрабатываются молекулы, которые могут сделать ApoE4 похожим на ApoE3 (apoE4 structure correctors, apoE4SCs).
Диагностика
Для того чтобы предположить развитие болезни Альцгеймера у пациента, не нужно делать прижизненную биопсию головного мозга. Существуют более безопасные способы диагностики: нейровизуализация и поиск биомаркеров.
Упомянутая ранее ПЭТ имеет ряд недостатков: изотопные препараты для ПЭТ малодоступны в небольших городах, срок жизни изотопа невелик (и по этой причине его нельзя перевезти на большие расстояния), существует и проблема специфичности маркера (для определения разных признаков БА нужны разные меченые вещества — например, ПЭТ с меченой глюкозой выявляет нарушение метаболизма в отделах мозга, отвечающих за обучение и память).
Другим способом диагностики может быть магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с оценкой различных показателей его структуры. В настоящее время мы можем оценить степень атрофии гиппокампа и коры больших полушарий. Эти показатели достоверно свидетельствуют о текущей болезни Альцгеймера [13]. Нейровизуализация ценна тем, что позволяет выявить обратимые формы деменции (опухоль, нормотензивную гидроцефалию). Нейрохирургическое вмешательство в таких случаях позволит быстро и эффективно помочь пациенту.
Лабораторные тесты также могут подтвердить диагноз болезни Альцгеймера: например, можно измерить уровни тау-белка и β-амилоида в спинномозговой жидкости [14] или плазме крови [15]. Ну а еще можно сделать генетический анализ — определить собственное сочетание аллелей гена APOE, доставшихся от родителей.
Лекарство для ума
После того как у Екатерины Павловны диагностировали болезнь Альцгеймера, врач назначил ей лечение в соответствии с современными рекомендациями. Несмотря на неполное понимание молекулярных основ БА, можно точно сказать, что при этом заболевании снижается активность ацетилхолиновой системы головного мозга (о роли ацетилхолина в жизни человека можно прочесть на нашем сайте [16]), и известно это уже с 1970-х годов [17]. Потому-то именно ацетилхолиновая система стала главной мишенью терапии БА.
Первым лекарством от болезни Альцгеймера был такрин (Cognex, Pfizer), одобренный FDA к использованию в 1993 году, но 20 лет спустя его перестали использовать в клинической практике, так как появились новые препараты. Такрин относится к ингибиторам холинэстеразы (ИХЭ): его действие увеличивает количество ацетилхолина в головном мозге пациентов с БА. Сейчас используют три ИХЭ: донепезил, ривастигмин и галантамин.
Через год после одобрения донепезила в Швейцарии выпустили в продажу препарат ривастигмин (Exelon, Novartis), который также показал хорошие результаты в терапии болезни Альцгеймера [19]. В продаже можно найти ривастигмин в капсулах или растворе, а также в виде трансдермальной терапевтической системы, ТТС. Галантамин (Reminyl, Janssen-Cilag) начал свой путь в Швеции в 2000 году, поступил на рынки других стран Европы, а позже добрался и до США. Галантамин обладает доказанной эффективностью в отношении БА [20].
ИХЭ воздействуют на свою мишень — фермент холинэстеразу — разными путями, поэтому если один из препаратов этой группы оказался неэффективным, врач может назначить другой. Зато у всех ИХЭ схожие побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на холинергическую систему организма. ИХЭ могут замедлять сердечный ритм, что потенциально опасно для людей с блокадами проводящих путей сердца и склонностью к брадикардии. К частым реакциям на прием ингибиторов ХЭ относят тошноту и рвоту, что очень плохо воспринимается пациентами и лицами, ухаживающими за ними. Другой характерный побочный эффект — потеря веса [21]. Пластырь (ТТС) с ривастигмином вызывает меньше нежелательных реакций со стороны ЖКТ. При этом ТТС обеспечивает равномерное высвобождение лекарства без резкого повышения концентрации препарата в крови. Иногда ривастигмин в форме ТТС вызывает раздражение кожи, что побуждает прекратить его использование. Кроме болезни Альцгеймера, ИХЭ применяют в терапии деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона.
Помимо трех перечисленных препаратов врачам доступен мемантин (Akatinol, Merz). Это лекарство воздействует на глутаматную систему головного мозга, блокируя NMDA-рецепторы глутамата [22]. Согласно современным исследованиям, мемантин в дозе 20 мг/сутки можно считать эффективным средством для терапии болезни Альцгеймера [23]. Иногда врачи рекомендуют использовать комбинацию мемантина и одного из ИХЭ. Оценка эффективности комбинированной терапии показала, что совмещение препаратов двух групп оказывает чуть более выраженное положительное влияние на когнитивный статус и повседневное функционирование пациента в сравнении с изолированным использованием ИХЭ [24]. Может потребоваться и подключение к терапии БА нейролептиков (например, рисперидона) — для коррекции поведенческих расстройств или психоза. Очевидно, что комбинирование противодементных препаратов или добавление к ним антипсихотиков ведет к удорожанию терапии (табл. 1), но, к сожалению, это не всегда вознаграждается долговременными улучшениями.
Критерием эффективности лечения деменции при БА считается замедление скорости когнитивного снижения, что оценивают по стандартизованным шкалам MMSE или MoCA-тест. Если на фоне приема препарата у пациента перестают снижаться баллы по MMSE (или хотя бы процесс замедляется), это считают несомненным успехом терапии. Также к критериям эффективности относят снижение частоты поведенческих расстройств (уходов из дома, приступов раздражительности) и сохранение самостоятельности пациента в том, что касается самообслуживания. Эти показатели тоже можно измерить по специальным шкалам.
Для оценки эффективности разрабатываемых препаратов используют те же методы. Если новый препарат оказывается не лучше уже существующих, им перестают заниматься. Часто врач не наблюдает улучшения или стабилизации когнитивного статуса, но родственники отмечают положительную динамику в поведении пациента. Препараты, применяемые для терапии болезни Альцгеймера, позволяют отсрочить потерю самостоятельности и замедлить темпы снижения когнитивных функций пациента. При этом предотвратить заболевание или обратить его течение вспять они не способны.
В России у пациентов с болезнью Альцгеймера есть возможность получать ИХЭ (галантамин и ривастигмин) бесплатно. Учреждения здравоохранения могут закупать их в рамках программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), но выбор препарата для закупки происходит внутри самого лечебного учреждения. Вот и Екатерина Павловна после оформления необходимых документов стала получать медикаменты в местном психоневрологическом диспансере.
| Препарат (суточная доза, мг) | Стоимость месяца терапии оригинальным препаратом, руб. | Стоимость месяца терапии дженериком, руб. |
|---|---|---|
| Мемантин (20) | 2900 | 1400 |
| Донепезил (10) | Данных нет | 3000 |
| Галантамин (16) | 3700 | 2300 |
| Ривастигмин (4,6/9,5/13,3) | 3500/3700/4000 | Нет аналогов |
| Рисперидон (2) | 1000 | 900 |
Будущее терапии
Если выше мы говорили про современные средства терапии, то здесь речь пойдет о перспективах лечения болезни Альцгеймера. Увы, пока они совершенно безрадостные: за последние 14 лет не появилось ни одного нового препарата от БА, и поиск таких лекарств постепенно превращается в кладбище надежд. Екатерина Павловна будет получать симптоматическое лечение, которое позволит затормозить, но не остановить процесс. Рано или поздно болезнь возьмет свое, и пациентку ждет постепенное угасание. Если кто-то и сможет получить эффективное лекарство от болезни Альцгеймера, то это будут представители следующих поколений семьи Екатерины Павловны. Хотя никакой уверенности в скором получении эффективного препарата нет.
Последним одобренным FDA средством для терапии болезни Альцгеймера стал мемантин. Это случилось в 2003 году, а с тех пор прошло 14 лет. В настоящее время исследуют почти 100 препаратов от БА. В качестве их основных мишеней избрали β-амилоид, тау-белок и воспалительный процесс в ЦНС. Тестируют препараты и с другими механизмами действия, что отражает множественность неподтвержденных гипотез относительно молекулярных основ заболевания. Складывается впечатление, что ученые пытаются приладить к терапии болезни Альцгеймера всё, до чего догадаются (рис. 8).
Рисунок 8. Лекарства, разрабатываемые для борьбы с болезнью Альцгеймера. Бόльшая часть лекарств проходит второй этап (II) клинических испытаний. Фаза IV подразумевает пострегистрационные исследования препаратов, доказавших свою эффективность по отношению к другим патологиям.
alzforum.org на апрель 2017 года
В поисках новых средств терапии БА β-амилоид стал самой очевидной мишенью. Фармакологические компании сосредоточили свои усилия на создании лекарства, которое может разрушать уже существующие бляшки и/или препятствовать их образованию. По данным сайта alzforum.org, из всех антиамилоидных препаратов — тех, что должны воздействовать на β-амилоид и его предшественника APP, — до клинических испытаний дошли 28. И только 10 из них участвуют в испытаниях до сих пор: остальные уже показали свою неэффективность в отношении болезни Альцгеймера. Подобная неудача говорит о том, что β-амилоид не такая уж бесспорная мишень, как представлялось ранее. Вероятно, в скором времени подходы к терапии будут пересмотрены. Клинические испытания некоторых препаратов из упомянутой группы закончатся в 2018 году, большинство же исследований завершится после 2020 года. Но даже при условии клинической эффективности новые лекарства дойдут до потребителя еще позже. При этом остается высокая вероятность того, что исследуемые препараты не покажут необходимой эффективности, и это будет самым серьезным ударом по амилоидной гипотезе. В этом случае окажется, что годы труда и миллиарды долларов были потрачены впустую, на погоню за призраком.
Одним из способов борьбы с β-амилоидом стала активная и пассивная иммунотерапия. Активная иммунотерапия — это вакцинация веществом, в ответ на введение которого организм пациента вырабатывает антитела, связывающие внеклеточные амилоидные отложения и разрушающие их с помощью иммунных реакций. Первым из препаратов для активной иммунизации стал AN-1792 — искусственно синтезированный и модифицированный β-амилоид. Во время предварительных исследований препарат показал способность снижать количество амилоидных бляшек. Однако при продолжении работ выяснилось, что вакцинация AN-1792 вела к уменьшению объема мозга в целом и увеличению желудочков. Объем гиппокампа также уменьшался. Разумеется, испытания препарата прекратили [25]. Неудачу потерпели и исследования других средств для активной иммунизации против β-амилоида. В настоящее время проходит тестирование препарата AADvac1 для активной иммунизации против тау-белка. В первой фазе клинических испытаний он показал свою безопасность и способность вызывать иммунный ответ у пациентов [26].
Пассивная иммунотерапия подразумевает введение готовых антител. Использование человеческого иммуноглобулина при болезни Альцгеймера не дало значимых положительных результатов, поэтому ученые переключились на специфические противоамилоидные антитела. Моноклональное антитело под названием кренезумаб проходит сейчас II и III фазы клинического исследования, которое курирует компания Hoffmann — La Roche. Лекарство тестируется на пациентах с преддементными изменениями когнитивных функций (mild cognitive impairment, MCI). Такой подход обосновывается малой эффективностью препаратов при развернутой картине болезни. Чем раньше начинается лечение, тем большего результата можно достичь.
Воздействовать на амилоид можно не его разрушением в уже сформированных бляшках, а предупреждением образования амилоидных отложений. На этот этап патогенеза БА нацелены ингибиторы и модуляторы β- и γ-секретаз (рис. 9) [27].
Рисунок 9. Схема процессинга белка — предшественника β-амилоида (APP). Трансмембранный белок APP разрезается на две части с помощью ферментов. Сначала работает β-секретаза, затем подключается γ-секретаза, которая вырезает β-амилоид из трансмембранного белка. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Молекула под названием JNJ-54861911, подавляющая активность β-секретазы, в настоящее время тестируется компаниями Janssen и Shionogi Pharma. Ее применение оказалось безопасным для разных групп пожилых пациентов, и сейчас запущена III фаза крупных клинических исследований препарата. С 2017 по 2023 год в этом проекте примет участие более полутора тысяч пациентов с начальными проявлениями болезни Альцгеймера. Если лекарство покажет свою эффективность, то на рынке оно появится еще через несколько лет. Опасения исследователей вызывают возможные побочные эффекты. Уже сейчас известно, что применение ингибиторов β-секретазы может ухудшать синаптическую пластичность [28] и вызывать депигментацию у лабораторных животных [29].
На этом пути тоже встречаются неудачи. В середине февраля 2017 года компания Merck & Co. сообщила о прерывании клинического исследования верубецестата — другого ингибитора β-секретазы [30], [31]. Он не продемонстрировал достаточной эффективности в III фазе.
В области поиска новых препаратов и подходов интересен пример компании Axovant. В команде Axovant есть два ученых, участвовавших в разработке донепезила и мемантина; компания проводит исследования нескольких препаратов против болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Для терапии этих расстройств Axovant предлагает препарат интепирдин — антагонист определенного класса серотониновых рецепторов ЦНС, блокирование которых приводит к улучшению холинергической трансмиссии. В исследованиях компании интепирдин назначается вместе с донепезилом, то есть перед нами пока не средство для монотерапии расстройства, а адъювант — вещество, улучшающее действие основного лекарства. Примером подобного адъюванта можно считать недавно одобренный для терапии болезни Паркинсона сафинамид (Xadago, Newron Pharmaceuticals). В октябре 2016 Axovant начал годовое клиническое испытание интепирдина на 40 пациентах. Конечно, компания планирует исследовать и монотерапию деменции интепирдином, но всё равно это останется воздействием на ацетилхолиновую систему головного мозга, то есть только симптоматическим лечением.
В качестве одного из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера часто указывают воспалительные изменения в тканях мозга. Обычные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целикоксиб и преднизон) не показали активности в отношении БА, но ученые всё равно ведут поиски в этом направлении. Например, сейчас тестируется препарат ALZT-OP1, представляющий собой сочетание кромолина и ибупрофена. Препарат проходит III фазу клинических исследований, а результаты ожидаются после 2018 года. Отчасти с воздействием на воспалительный компонент патогенеза связаны надежды, возлагаемые на испытания пиоглитазона — средства, применяемого при сахарном диабете 2 типа. В ходе исследования TOMMORROW оценивается способность пиоглитазона замедлять переход болезни Альцгеймера из стадии легких когнитивных нарушений в стадию деменции.
Опять же, такой подход к лечению болезни Альцгеймера сейчас кажется наиболее адекватным, поскольку эффективного препарата для лечения продвинутых стадий заболевания нет. Если мы не можем потушить пожар, то давайте хотя бы попытаемся спрятать спички — предлагают ученые. Как нам уже известно, изменения в мозге при болезни Альцгеймера начинаются за несколько лет до манифестации симптомов, и действие лекарств на этих ранних этапах позволит отложить проявления заболевания. Количество больных будет постепенно снижаться. Это снизит нагрузку БА на систему здравоохранения любой страны, пока эффективное лекарство не будет найдено. Кроме того, очень важна разработка скрининговых методов, позволяющих быстро и достоверно определять начальные стадии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (а в идеале и не дожидаясь их).
Несмотря на продолжающиеся поиски препаратов от болезни Альцгеймера, ситуация с ее лечением не выглядит обнадеживающей. Население развитых стран стремительно стареет и хочет жить всё дольше, при этом система здравоохранения не готова к росту числа пациентов с деменцией, уход за которыми требует всё бóльших затрат. Несмотря на внушительный объем потраченных усилий и грантовых вливаний в исследования, почти все новые лекарства оказываются неэффективными. Несколько препаратов, всё-таки одобренных для клинического применения, лечат лишь симптомы, да и то на короткой дистанции.
Очевидно, что главная причина неудач кроется в отсутствии надежной модели заболевания для достоверного тестирования лекарств. Если несколько десятилетий назад ученые видели корень проблемы в накоплении агрегатов «неправильного» белка, с которым удастся быстро разобраться, то сейчас они склоняются к тому, что причины заболевания лежат гораздо глубже — в нарушении работы нейронов и их взаимоотношений с глией. И тут на передний план выходит другое препятствие: мы всё еще недостаточно хорошо понимаем, как работает головной мозг и как взаимодействуют его компоненты. Чтобы разобраться с болезнью Альцгеймера, ученым, возможно, придется вернуться к более фундаментальным вопросам нейробиологии и подробнее изучить изменения, происходящие в головном мозге в процессе старения. Решение этих фундаментальных проблем даст нам надежду на появление эффективных препаратов для лечения БА и других патологий ЦНС.
Заключение
Лечение на несколько месяцев замедлило прогрессирование болезни у Екатерины Павловны. Но затем болезнь взяла свое. Несмотря на дорогостоящую терапию, Екатерина Павловна постепенно теряла память. Со временем она начала называть свою дочь подругой, сестрой, а затем и мамой. Сын, который появлялся редко, совсем стерся из памяти Екатерины Павловны, как и все внуки. Дочери пришлось уйти с работы, чтобы ухаживать за матерью. От радостной и гостеприимной пожилой женщины не осталось и следа. Мир Екатерины Павловны сузился до квартиры в многоэтажке спального района на окраине города.
Однажды Екатерина Павловна сбежала из дома, и семья искала ее полдня. Женщину обнаружили у почты, куда она пришла в девять вечера за пенсией. С тех пор ее стали запирать. Когда дочь уходила из дома, Екатерина Павловна стучала в двери и кричала, чтобы ее выпустили. Елена плакала в подъезде, но нужно было идти за продуктами и лекарствами.
. Прошло полтора года. Екатерина Павловна уже носила подгузники и не могла сама залезать в ванну. Она уже почти не говорила и только бесконечно ходила из комнаты в комнату, раздражая Елену. Еще через полгода Екатерина Павловна передвигалась по квартире с большим трудом, а затем и вовсе перестала вставать. Дочь кормила ее с ложки, обрабатывала пролежни. Однажды у Екатерины Павловны неожиданно поднялась температура и появился кашель. Через неделю она умерла от пневмонии в своей постели, повторив путь тысяч стариков по всей планете.
Средняя продолжительность жизни человека с верифицированной болезнью Альцгеймера составляет 4–8 лет после постановки диагноза. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от качества ухода за ним. Сама по себе деменция становится причиной смерти только на терминальных стадиях заболевания: работа мозга нарушается настолько, что он перестает справляться с поддержанием жизненных функций. В США за период с 2000 по 2014 год смертность от болезни Альцгеймера выросла на 89%, при этом смертность от «стандартных» причин типа сердечных заболеваний снизилась. Косвенно это указывает на то, что уход за пациентами с деменцией стал лучше. Хорошо это или плохо — другой вопрос.
В остальных случаях причиной смерти становятся инфекционные заболевания: пневмония, восходящая инфекция мочевыделительной системы, сепсис на фоне пролежней. Умирают пациенты и от сопутствующей патологии: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания не обходят стороной тех, кто уже чем-то болен.
Успехи современной медицины и качество ухода позволяют продлевать жизнь людям пожилого возраста независимо от того, какими болезнями они страдают. Несмотря на отсутствие значительных успехов в терапии болезни Альцгеймера, у нас остается надежда. Эту надежду подогревают исследования, организуемые по всему миру и финансируемые множеством стран. Разработаны глобальные и региональные планы предупреждения деменции и борьбы с ней. Ученые и врачи пытаются совместно противостоять эпидемии, которая незаметно подкрадывается к нам. Тысячи специалистов не сдаются вопреки неудачам и продолжают изучать механизмы развития патологии, потенциальные способы ее терапии и ранней диагностики.
Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.