Чем лечить фиброз легких после коронавируса

Фиброз легких: причины и лечение

Что такое фиброз легких

После постановки диагноза, в первую очередь пациенты хотят знать, что это такое и опасно это или нет. Чтобы оценить степень опасности, нужно познакомиться с основами анатомии и физиологии.

В паренхиме легких, где происходит газообмен, располагаются альвеолы. При рубцевании ткани их стенки утолщаются. Это снижает способность альвеол переносить доставляемый легкими кислород и выдавать в воздух выделяемый кровью СО₂. В результате, организм не получает крови, достаточно насыщенной кислородом и очищенной от углекислоты.

Последствия сказываются на кровообращении и работе сердца. Прогрессирование патологии вызывает хроническую сердечную и дыхательную недостаточность, приводит к развитию пневмосклероза и цирроза легких.

Причины

ФЛ вызывают самые разные причины:

Повышают риск фиброза курение, отравление угарным газом, в 10-15% случаев причиной болезни является наследственная предрасположенность.

Признаки заболевания

На начальных стадиях болезнь может ничем не проявлять себя. Но по мере развития симптомы становятся все более выраженными.

В дальнейшем пневмофиброз вызывает:

В большинстве случаев эти симптомы появляются при длительном течении процесса.

Диагностические методы

Диагностика начинается со сбора анамнеза. Особое внимание обращается на наличие вредных производственных факторов, болезней органов дыхания (пневмонии, туберкулеза, хронического бронхита) и системных заболеваний. Затем проводится осмотр, после которого назначаются необходимые исследования.

К наиболее информативным методам диагностики относятся:

Также назначаются лабораторные исследования.

Лечение

Полностью излечить ФЛ невозможно. Но замедлить патологический процесс современная медицина вполне способна. Как остановить и как лечить болезнь?

Лечение начинается с исключения влияния на легкие вредных факторов (табачного дыма, пыли, вредных производственных веществ). Для устранения кислородной недостаточности применяется терапия кислородом (оксигенотерапия).

Из медикаментов назначают:

Одновременно в комплексе с лекарствами и оксигенотерапией, применяется дыхательная гимнастика и массаж грудной клетки.

При отсутствии эффекта пациенту может потребоваться пересадка легкого.

Длительность жизни при ФЛ напрямую зависит от своевременности терапии. Поэтому больные должны обязательно наблюдаться у врача и проходить периодические обследования.

Источник

Повторная КТ легких после коронавируса

Нужно ли делать повторную компьютерную томографию после коронавируса и если да, то когда именно? Этот вопрос интересует многих пациентов с выявленным COVID-19 и поражением легких — вирусной пневмонией. Воспаление легких — наиболее распространенное осложнение инфекции SARS-CoV-2, а КТ легких на данный момент является основным и наиболее информативным методом обследования, поскольку показывает более 98% воспалительных очагов, инфильтраты («матовые стекла»), уплотнение интерстиция, фиброзные изменения и т.д.

Однако компьютерная томография основана на рентгеновском ионизирующем излучении, избыток которого способствует «радиационному старению» клеток или их повреждению. Поэтому делать КТ слишком часто (более 5-6 сканирований в год, если аппарат новый) и без необходимости не рекомендуется. В этой статье мы разберем, когда рекомендуется делать повторную компьютерную томографию легких, и в каких ситуациях это важно.

Нужно ли делать КТ легких повторно?

Коронавирус SARS-CoV-2 — сравнительно новое и недостаточно изученное явление. В течение первого года эпидемии медики собирали данные о вирусе, его поведении и осложнениях, вызываемых инфекцией. Отмечено формирование нескольких штаммов COVID-19 (британский, южноафриканский), а в ряде исследований показано, что вирус может давать осложнения не только на дыхательную, но и сердечно-сосудистую систему, ЦНС, органы зрения, ЖКТ.

Тем не менее, мишенью номер один для COVID-19 является легочная ткань, поскольку на ее поверхности есть рецепторы ACE2, наиболее удобные для прикрепления вируса. К клеткам легочной ткани вирус имплантируется с помощью прочных белковых шипов. Затем он размножается в этих клетках, начинается заражение крови, а поврежденные альвеолы заполняются экссудатом — жидкостью, которая уменьшает объем воздушной ткани легкого и препятствует дыханию.

Иногда происходящие в легких патологические процессы запускают агрессивный защитный механизм фиброза. В ответ на заражение, организм создает искусственный барьер между пораженными и здоровыми тканями: альвеолярный матрикс в местах вирусного поражения покрывается фиброзной (рубцовой) тканью. Главная проблема заключается в том, что фиброз может сделать воздушную легочную ткань плотной, то есть определенные участки легких могут утратить свою основную функцию — газообмен и хранение кислорода. Иногда такие последствия носят необратимый характер. Фиброз может быть исходом вирусной пневмонии, вызванной коронавирусом.

Повторная компьютерная томография после коронавируса нужна для того, чтобы уточнить, восстановлены ли легкие после перенесенного заболевания, нет ли осложнений и патологических процессов, которые в будущем могут негативным образом повлиять на качество жизни и здоровье пациента.

Бывают и такие ситуации, когда пациента после отрицательного теста на коронавирус и проведенного лечения выписывают, после чего он возвращается к привычной жизни и работе. Однако через 1-2 недели после выписки симптомы острого респираторного заболевания (одышка, нехватка воздуха) снова дают о себе знать. В таком случае вариантов может быть несколько:

1)Это так называемый «постковидный хвост» — органы дыхательной системы еще не восстановили свои функции. Если пациента беспокоят только частные симптомы, такие как дискомфорт в грудной клетке, одышка, ощущение неполноты вдоха, кашель или першение в горле, при этом нет выраженной слабости и температура в норме, то они могут пройти сами собой со временем. Следует подождать 1 месяц или даже несколько дольше. Если ситуация не меняется, то это может указывать на осложнения. Пациенту рекомендуется повторная КТ легких. Диагностику проходят самостоятельно или по показаниям врача-пульмонолога.

2)Пациент болен — произошло либо повторное заражение коронавирусом, либо предыдущая вирусная пневмония не была вылечена полностью. ПЦР-тесты на коронавирус обладают погрешностью около 30%. Тесты на иммуноглобулины IgA, IgG и IgM тоже не всегда достоверны. Ошибки при подготовке к сдаче анализов, нарушенная техника забора биоматериала, загруженность лабораторий могут быть причиной ложноотрицательных результатов.

При рецидиве вирусной пневмонии возникает необходимость в повторной КТ легких.

Нужно ли делать КТ легких повторно?

Ситуация 1. Вы сделали первую КТ легких, но слишком рано. Диагностика не показала признаков вирусной пневмонии, но уже через несколько дней симптомы острого респираторного заболевания усилились — дышать трудно, появился ощутимый дискомфорт в грудной клетке, непродуктивный кашель.

Каждому пациенту, зараженному коронавирусом, при наличии симптомов острого респираторного заболевания (одышка, затрудненное дыхание, кашель), высокой температуры, снижения сатурации крови кислородом рекомендована КТ легких. При этом проходить это обследование нужно не сразу, а на 6-8 день с момента проявления симптомов.

Если сделать КТ слишком рано, первая диагностика может не показать патологических изменений дыхательного органа, поскольку вирус еще не успеет переместиться вниз по дыхательным путям к легким и нанести повреждения, которые провоцируют отек, скопление жидкого экссудата, формирование «матовых стекол». Пациент, предполагающий сравнительно безопасное течение заболевания, уже через несколько дней может чувствовать дискомфорт и нехватку воздуха. Обследование придется повторить, чтобы оценить, насколько повреждены легкие.

При поражении более 50% легких необходима госпитализация. В этой связи важно понимать, что признаки пневмонии становятся видимыми не сразу.

Ситуация 2. Вы заболели, на КТ признаки вирусной пневмонии (КТ-1, КТ-2). При лечении наблюдается положительная динамика. Осложнения (фиброзные изменения, отек легких, симптом «‎сотового легкого»‎) не выявлены.

Повторную компьютерную томографию легких при КТ-1 и КТ-2 без осложнений достаточно сделать 1 раз после курса лечения, который занимает 1-2 месяца. Это будет полезно для уточнения результатов лечения и отсутствия осложнений. Однако при поражении легких менее 25% без осложнений делать КТ повторно не обязательно. Обычный рентген при небольшом проценте воспаления неинформативен.

Ситуация 3. Вы заболели, на КТ признаки вирусной пневмонии (КТ-3, КТ-4). Либо у вас меньший процент воспаления легких, однако выявлены фиброзные или ретикулярные изменения, интерстициальный компонент или другие осложнения. При лечении наблюдается положительная динамика.

Рекомендуется сделать контрольную КТ после курса лечения от вирусной пневмонии (через 1-2 месяца). При необходимости повторить обследование после терапии при пневмофиброзе.

Ситуация 4. Вы заболели, на КТ признаки вирусной пневмонии. Лечение не приносит результатов, самочувствие ухудшается.

Лечащий врач, ознакомленный с клиникой пациента, может рекомендовать повторную КТ легких через 1-2 недели или раньше, в зависимости от вашего самочувствия.

Что делать, если выявлен фиброз легких?

Фиброз — это патологическое разрастание соединительной ткани, которое приводит к уменьшению размера альвеолярных пузырьков, то есть воздушного пространства. При пневмонии формируются спайки из соединительной ткани вокруг очагов воспаления. В результате пористая ткань дыхательного органа уплотняется, нарушается структура матрикса легкого, сокращается пространство, отведенное для воздуха и газообмена.

Фиброз легких напоминает рубцы и требует самостоятельного лечения. Последствия такого осложнения пневмонии могут быть необратимыми.

Таким образом фиброз представляет собой агрессивную, но физиологически оправданную реакцию на воспаление или механическую травму. Организм создает искусственный барьер между пораженными и здоровыми тканями. Фиброз легких как исход вирусной пневмонии, вызванной COVID-19, наблюдается примерно в 15% случаев.

Как правило, небольшой локальный фиброз в одном из сегментов легкого, в отличие от множественного диффузного фиброза, на качестве жизни пациента не отражается. Однако осложнение требует отдельного лечения, которое при необходимости назначит врач пульмонолог после изучения результатов КТ и функциональных проб.

Проявлением фиброза может быть одышка, ощущение нехватки воздуха, непереносимость физических нагрузок. Целью реабилитационного курса при пневмофиброзе является восстановление прежнего объема легких. Пациенту рекомендуется консервативное лечение, включающее медикаментозную терапию, дыхательную гимнастику, коррекцию образа жизни.

Окончательно оценить выраженность фиброзных изменений после коронавируса, а также их значимость, можно только через 12 месяцев. Поэтому повторную КТ легких при фиброзе рекомендуется делать через год.

Вредна ли повторная КТ легких?

Любое исследование с применением ионизирующего рентгенологического излучения — это нагрузка на организм. В течение года допустима лучевая нагрузка, не превышающая 15-20 мЗв. По жизненным показаниям — до 50 мЗв, согласно действующим Нормам радиационной безопасности РФ (НРБ-99). При лечении заболевания c высоким показателем летальности и осложнений, к ним относится и вирусная пневмония, вызванная COVID-19, повторная компьютерная томография скорее полезна, чем вредна. Целесообразная лучевая нагрузка оправдана.

Текст подготовил

Котов Максим Анатольевич, главный врач центра КТ «Ами», кандидат медицинских наук, доцент. Стаж 19 лет

Если вы оставили ее с 8:00 до 22:00, мы перезвоним вам для уточнения деталей в течение 15 минут.

Если вы оставили заявку после 22:00, мы перезвоним вам после 8:00.

Источник

Изменения в легких после коронавируса

Содержание:

Оставшиеся симптомы коронавируса типа одышки, першения в горле, интоксикации, общей слабости еще долгое время могут беспокоить человека. Некоторые из них считаются вариантом нормы и не требуют специализированного лечения. Но нередко сохраняющиеся признаки указывают на то, что какой-то орган еще работает в неполную силу или, что еще хуже, развилось его тяжелое поражение.

У очень многих людей после Ковид-19 нарушается дыхательная функция. Это повод для беспокойства. Если есть подозрение на поражение легких после ковида, нужно обязательно записаться на прием к терапевту либо пульмонологу. Не исключено, что развился синдром «матового стекла», который требует грамотной терапии.

Изменения в легких после коронавируса

После попадания вирусных агентов в организм изменяется структура легочных альвеол. Тогда полноценный газообмен становится невозможным. Даже при бессимптомном течении заболевания на рентгене доктора нередко наблюдают признаки вирусной пневмонии.

Если иммунитет пациента ослаблен и не проводится лечение Ковид-19, патологические очаги начинают увеличиваться в размерах и соединяться друг с другом. С каждым днем процент поврежденной легочной ткани увеличивается. Тогда у больного затрудняется дыхание. Его беспокоит ощущение нехватки воздуха. Сделать глубокий вдох человек не может. Многих людей с такой симптоматикой приходится подключать к аппарату ИВЛ, так как возникает угроза для их жизни.

Далее между легочными дольками образуются плотные «перегородки», состоящие из соединительной ткани. Это осложнение после коронавируса на легкие считается очень опасным. Оно приводит к фиброзу.

Как долго сохраняются аномальные изменения в органах дыхательной системы

Если у пациента диагностирован легочный фиброз, предсказать дальнейшее течение заболевания сложно. В некоторых случаях осложнение оказывается необратимым. При фиброзе больной должен стоять на учете у пульмонолога и периодически проходить медицинское обследование.

Вероятность развития фиброза после «короны»

Разрастание рубцовых тканей возникает не у всех людей, перенесших пневмонию во время коронавируса. В группу риска входят пациенты с:

По тем данным, которыми доктора располагают на сегодняшний день (возможно, через несколько лет они изменятся, когда коронавирус будет изучен более глубоко), фиброз развивается далеко не у всех больных. Лица, перенесшие вирус в легкой или среднетяжелой форме, очень часто вообще избегают бронхита и пневмонии.

Как оценить работу легких после COVID-19

Из самых современных, безопасных и высокоточных методов, используемых при обследовании ковидных и постковидных больных — компьютерная томография. Ее следует пройти даже при отсутствии температуры и кашля, если:

Чтобы понять, есть ли дыхательная недостаточность у конкретного больного, доктора:

Как минимизировать вероятность развития легочных осложнений после «короны»

Важно применять меры, позволяющие ускорить процесс восстановления после коронавируса. Наиболее простая из них — ежедневная дыхательная гимнастика. К сожалению, она не позволит снять воспалительный процесс, но зато улучшит местное кровоснабжение, увеличит жизненную емкость легких, нормализует тканевый метаболизм. Также гимнастика уменьшит количество измененных из-за фиброза тканей.

Существует огромное множество восстановительных дыхательных программ. Все они направлены на укрепление мышц грудной клетки. Отлично зарекомендовала себя гимнастика Стрельниковой. Ее пульмонологи рекомендуют всем больным, перенесшим пневмонию.

Также доктора допускают использование йоговского дыхания в период восстановления после COVID-19. Его преимущество в том, что оно выполняется совсем легко, а значит, подходит даже сильно ослабленным людям, вынужденным соблюдать постельный режим.

Если пациент не хочет выполнять специальные упражнения, он может просто много раз в день надувать обычный воздушный шар. Этот прием направлен на разработку легких и профилактику фиброзных осложнений.

То, возникнут ли негативные последствия коронавируса и насколько серьезными они окажутся, во многом зависит от желания человека скорее выздороветь и того, насколько ответственно он относится к врачебным рекомендациям. Если больной доверяет доктору и выполняет все его назначения, его шансы на полное восстановление после «короны» будут очень высокими.

Как убрать негативные последствия после «короны»

Реабилитационный процесс после Ковид-19 включает в себя три основных шага:

Для решения этих задач пациентам назначают:

Не переживайте, если врач диагностировал негативные изменения в ваших легких после коронавируса. Займитесь своим здоровьем, и вскоре ситуация наладится.

Литература:

Текст проверен врачами-экспертами:
Заведующей социально-психологической службы МЦ «Алкоклиник», психологом Барановой Ю.П., врачом психиатром-наркологом Серовой Л.А.

Проконсультируйтесь
со специалистом

Источник

Легочный фиброз, ассоциированный с COVID-19

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Анализ научных публикаций по результатам исследований, проведенных в период пандемии COVID-19, свидетельствует о вероятном риске фиброзирования легочной ткани или прогрессирования уже имеющегося интерстициального заболевания с развитием фиброза легких у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Фиброзный гистологический паттерн выявлялся примерно в 22% случаев COVID-19, начиная с 3-й недели заболевания. Молекулярная основа прогрессирования легочного фиброза после заражения вирусом SARS-CoV-2 остается неясной, но считается многофакторной, включающей прямые вирусные эффекты, иммунную дисрегуляцию, цитокиновый шторм и усиленный окислительный стресс. Требует ответа вопрос, почему у определенной части пациентов происходит переход к неконтролируемой клеточной пролиферации с накоплением фибробластов и миофибробластов, чрезмерным отложением коллагена и внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующему фиброзу легких, более тяжелому течению заболевания и повышает риск тяжелых осложнений и смертности. Регламентированного терапевтического подхода к лечению легочного фиброза, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией, не существует. Наряду с одобренными для лечения идиопатического легочного фиброза антифибротиками нинтеданибом и пирфенидоном исследуются новые средства предупреждения процесса фиброзирования. Важным направлением исследований является поиск биомаркеров для ранней идентификации пациентов с высоким риском тяжелого течения COVID-19, отягощенного развитием интерстициального фиброзного поражения легких.

Ключевые слова: легочный фиброз, COVID-19, SARS-CoV-2, пневмония, ангиотензинпревращающий фермент 2, иммунная дисрегуляция, антифибротики.

Для цитирования: Кузубова Н.А., Титова О.Н., Лебедева Е.С., Волчкова Е.В. Легочный фиброз, ассоциированный с COVID-19. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(7):492-496. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-7-492-496.

1 I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg, Russian Federation

2 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation

An analysis of scientific publications based on the study results conducted during the COVID-19 pandemic indicates a possible risk of pulmonary fibrosis or progression of existing interstitial lung disease with the pulmonary fibrosis development in patients with the SARS-CoV-2 virus. A fibrous histological pattern was detected in about 22% of COVID-19 cases, starting from the third week of the disease. The molecular basis of the pulmonary fibrosis progression after infection with the SARS-CoV-2 virus remains unclear, but it is considered multifactorial, including direct viral effects, immune dysregulation, cytokine storm and increased oxidative stress. The question needs to be answered why a certain part of patients undergo a transition to uncontrolled cell proliferation with the accumulation of fibroblasts and myofibroblasts, excessive deposition of collagen and extracellular matrix, which leads to progressive pulmonary fibrosis, a more severe disease course and increases the risk of severe complications and mortality. There is no regulated therapeutic approach to the treatment of pulmonary fibrosis associated with a new coronavirus infection. Along with the approved antifibrotics for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, nintedanib and pirfenidone, new means of preventing the fibrosis process are being investigated. An important research area is a search for biomarkers for early identification of patients with a high risk of severe COVID-19, burdened by the development of interstitial fibrotic lung lesions.

Keywords: pulmonary fibrosis, COVID-19, SARS-CoV-2, pneumonia, angiotensin-converting enzyme 2, immune dysregulation, antif ibrotics.

For citation: Kuzubova N.A., Titova O.N., Lebedeva E.S., Volchkova E.V. Pulmonary fibrosis associated with COVID-19. Russian Medical Inquiry. 2021;5(7):492–496 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-7-492-496.

Введение

Результаты исследований, проведенных в период пандемии COVID-19, свидетельствуют о вероятном риске генерализации имеющегося интерстициального заболевания легких с развитием интерстициального легочного фиброза у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [1, 2]. Учитывая, что примерно у 30% выживших после тяжелого острого респираторного синдрома 2003 г. и ближневосточного респираторного синдрома наблюдались стойкие рентгенологические и физиологические нарушения, соответствующие фиброзной болезни легких, следует ожидать, что последствия COVID-19 могут включать формирование у большой когорты лиц легочного фиброза и стойких, потенциально прогрессирующих физиологических нарушений [3]. Для установления истинной распространенности постковидного легочного фиброза потребуются долгосрочные последующие исследования.

Гистопатология SARS-CoV-2-пневмонии

Основным проявлением пневмонии при COVID-19 признано считать диффузное альвеолярное повреждение [3–6]. По результатам гистологического исследования аутопсийного материала в 43% случаев диффузное альвеолярное повреждение характеризовалось фиброзным паттерном [5]. Пациенты с фиброзным паттерном повреждения альвеол имели более длительную продолжительность болезни и госпитализации по сравнению с пациентами с острым альвеолярным повреждением и дольше нуждались в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [5]. Анализ состояния пациентов, перенесших тяжелую пневмонию при COVID-19, выявил высокую частоту фиброзных нарушений функции легких в ранний период выздоровления [6]. На основании анализа образцов легких больных COVID-19 были определены 3 основных гистологических варианта повреждения легочной ткани: эпителиальные изменения с диффузным альвеолярным повреждением (85%), сосудистый паттерн с поражением микрососудов (59%) и фиброзный паттерн с интерстициальным фиброзом (22%) [7]. По данным S.B. Polak et al. [7], гистологическая картина повреждения легочной ткани, характерная для интерстициального фиброза, выявлялась примерно с 3-й недели заболевания COVID-19 и не была связана с использованием ИВЛ. Эпителиальные и сосудистые паттерны могут присутствовать на всех стадиях симптоматического COVID-19, тогда как фиброзный паттерн (гиперплазия фибробластов, фиброз, отложение коллагена в перегородках, микрокистозное сотовое легкое) проявляется примерно с 3-й недели заболевания.

Патогенетические механизмы SARS-CoV-2-индуцированного легочного фиброза

Молекулярная основа прогрессирования легочного фиброза после заражения вирусом SARS-CoV-2 пока остается неясной, но считается многофакторной, включающей прямые вирусные эффекты, иммунную дисрегуляцию, цитокиновый шторм и усиленный окислительный стресс [8, 9]. С помощью методов биоинформационного анализа было установлено, что связывание вируса SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), которых особенно много в легочной ткани, приводит активации экспресии мРНК факторов роста, инициирующих процессы фиброзирования, таких как трансформирующий фактор роста b₁ (Transforming growth factor β₁, TGF-β₁), фактор роста соединительной ткани (connective tissue growth factor, CTGF), фибронектин 1 [10]. Предполагается, что развитию фиброза легких у пациентов с COVID-19 может способствовать дисбаланс в ренин-ангиотензиновой системе [11]. В результате высокоаффинного связывания SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2 снижается экспрессия АПФ-2 и повышается уровень ангиотензина 2, который играет ключевую роль в процессах аберрантного заживления повреждений и формирования легочного фиброза. Эти процессы включают выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (interleukin, IL) 6 (IL-6) и IL-8, выработку активных форм кислорода инфицированными клетками альвеолярного эпителия и активацию TGF-β₁, которая, в свою очередь, приводит к пролиферации, миграции и дифференцировке фибробластов в миофибробласты с последующим отложением в интерстиции коллагена и фибронектина [11].

Высвобождение матриксных металлопротеиназ во время воспалительной фазы острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) вызывает повреждение легочного эпителия и сосудистого эндотелия и неконтролируемую фибропролиферацию. Важную роль в формировании легочного фиброза играют канонические профибротические пути, регулируемые TGF-β₁, а сосудистая дисфункция является ключевым компонентом перехода от ОРДС к фиброзу, в котором участвуют сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor) и цитокины, такие как IL-6 и фактор некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) [2]. На основании наблюдений, указывающих на то, что местом повреждения при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 являются клетки альвеолярного эпителия, а не эндотелиоциты, высказывается предположение, что механизм легочного фиброза при COVID-19 отличается от механизма идиопатического легочного фиброза и других фиброзных заболеваний легких [2].

У пациентов с COVID-19 значительно повышены сывороточные уровни хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1), TGF-β₁, TNF-α, факторов роста фибробластов (fibroblast growth factors), тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived growth factor), IL-6 и IL-1β [12–14]. Везикулярные эндотелиальные клетки II типа являются одним из основных источников этих фиброгенных факторов, которые стимулируют гиперпролиферацию фолликулярных клеток типа II, рекрутируют фибробласты в фиброзные локусы, индуцируют активацию и дифференцировку фибробластов в миофибробласты. Миофибробласты ответственны за избыточное накопление экстрацеллюлярного матрикса в базальных мембранах и интерстициальной легочной ткани, что в итоге приводит к потере альвеолярной функции, особенно газообмена между альвеолами и капиллярами. В ремоделировании альвеолярной ткани, инфицированной SARS-CoV-2, важная роль может принадлежать фибробластам [15]. Вирус SARS-CoV-2 способен инфицировать альвеолярные фибробласты, отличающиеся высокой экспрессией рецептора АПФ-2, что может вызвать чрезмерное разрастание фибробластов и внеклеточного матрикса, отложение патологического коллагена, которое будет облегчать проникновение вируса в глубокие слои легочной паренхимы [15]. Фибробласты могут трансинфицировать иммунные клетки и способствовать возникновению у пациентов виремии.

Ятрогенными факторами развития легочного фиброза у пациентов, выживших после тяжелой пневмонии при COVID-19, являются токсичность кислорода и повреждение легких, вызванное ИВЛ [8]. Постковидный фиброз чаще развивается у пациентов с изначально обширным двусторонним вовлечением легких, которые нуждаются в кислородной поддержке и ИВЛ, часто в течение продолжительного времени. Длительное воздействие высоких концентраций кислорода приводит к повышенной выработке свободных радикалов, которые могут повредить легочный эпителий. Механический стресс, сопутствующий ИВЛ, также может провоцировать повреждение легких и способствовать развитию легочного фиброза [16].

Возможности лечения SARS-CoV-2-ассоциированного легочного фиброза

Основной причиной легочного фиброза считается хроническое воспаление, сопряженное с повреждением альвеолярного эпителия и активацией фибробластов. Респираторные вирусные инфекции могут выступать в качестве триггеров инициации процесса фиброзирования легочной ткани или кофакторов, усугубляющих существующий фиброз легких. В настоящее время нет полностью документированного терапевтического подхода к лечению поствоспалительного легочного фиброза, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией.

Исследователи рассматривают использование не только хорошо известных лекарственных средств, таких как одобренные для терапии идиопатического легочного фиброза ингибитор тирозинкиназы нинтеданиб или пирфенидон с неопределенным механизмом действия [17], но и другие варианты. Антифиброзная терапия может иметь значение в предотвращении тяжелого течения COVID-19 у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких и в предотвращении формирования легочного фиброза после индуцированной вирусом SARS-CoV-2 пневмонии [3]. Антифибротические препараты не устраняют иммунную дисрегуляцию, вызванную инфекцией SARS-CoV-2, и вряд ли предотвратят протромботические осложнения этого сложного патологического процесса [3]. Скорее всего, антифибротическая терапия будет включена в комбинированные схемы, как только будут определены эффективные противовоспалительные методы лечения, что в итоге должно ослабить фиброзные последствия [3, 18].

Существует несколько сообщений о том, что применение спиронолактона, антагониста минералокортикоидного рецептора, позволяет предотвращать развитие фиброза [2, 19]. Гормон коры надпочечников альдостерон является физиологическим активатором минералокортикоидного рецептора и частично отвечает за увеличение оборота внеклеточного матрикса, что наблюдается при легочном фиброзе, и действует преимущественно на эпителий легких. Пока нет результатов исследований, в которых были бы представлены положительные эффекты антагониста минералокортикоидных рецепторов при поствирусном фиброзе легких, но его можно рассматривать как потенциальное средство предупреждения этого серьезного постковидного осложнения [2].

В таблице 1 представлены разрабатываемые в настоящее время новые подходы к предупреждению развития постковидного легочного фиброза [2]. Определенные надежды возлагаются на препарат под кодовым названием OATD-01, который ингибирует хитотриозидазу 1, проявляет противовоспалительную активность и тормозит развитие легочного фиброза. В настоящее время проводятся исследования с целью определить, имели ли пациенты, умершие от COVID-19, повышенную экспрессию хитотриозидазы 1 в легочной ткани. Другое изучаемое вещество, тетрандрин, является алкалоидом с разнонаправленным механизмом действия, влияющим на активные формы кислорода, кальциевые каналы и каспазные пути, который показал свою эффективность при лечении воспаления и рака легких. Антифибротические свойства формулы Фучжэнхуаю (Fuzheng Huayu), содержащей 6 китайских трав, и Анлуохуаксана (Anluohuaxian) были установлены при лечении фиброза печени, и в настоящее время проходят испытания их эффективности у пациентов с COVID-19. Другие предлагаемые варианты лечения предполагают введение мезенхимальных стволовых клеток или очищенной амниотической жидкости человека, которые известны своими противовоспалительными, антифибротическими и регенеративными свойствами.

Многие пациенты с тяжелым течением COVID-19 могут получать антиинтерлейкиновую терапию. Если ингибирование IL-1β (что вероятно) может предотвратить развитие фиброза после COVID-19, то роль ингибирования IL-6 менее ясна. Экспериментальное исследование с блеомициновой моделью легочного фиброза показало, что ингибирование IL-6 как на ранней, так и на поздней стадии повреждения легких способствует формированию фиброза. в долгосрочной перспективе [20]. Эффекты антиинтерлейкиновой терапии можно считать потенциально полезными, но полностью они неизвестны, и существует вероятность, что они могут привести к ухудшению легочного фиброза [2].

Возможные биомаркеры прогрессирования COVID-19

В настоящее время нет надежных клинических или лабораторных показателей, позволяющих на ранних стадиях COVID-19 выявлять субпопуляцию пациентов с риском прогрессирования заболевания до тяжелых и смертельных форм с возможным развитием интерстициального легочного фиброза [21–23]. Результаты недавнего исследования показывают, что у пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, у которых развилась тяжелая дыхательная недостаточность, отмечались гипервоспалительные реакции с признаками либо иммунной дисрегуляции, либо синдрома активации макрофагов. У большинства пациентов преобладала иммунная дисрегуляция, характеризующаяся низкой экспрессией человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DR) на моноцитах CD14, выраженным истощением лимфоцитов CD4 и CD19 и естественных клеток-киллеров. Развитию иммунной дисрегуляции могла способствовать гиперактивация циркулирующих моноцитов, продуцирующих большое количество IL-6 и TNF-α. Все пациенты с тяжелой формой SARS-CoV-2-пневмонии имели либо иммунную дисрегуляцию, либо синдром активации макрофагов, что специфически отличало их от пациентов, страдающих бактериальной или H1N1-ассоциированной пневмонией [24].

На основе ретроспективного анализа образцов крови пациентов с тяжелым течением COVID-19 и математического моделирования исследователи из г. Ухань (Китай) выделили 3 показателя для прогнозирования исхода COVID-19: лактатдегидрогеназу (ЛДГ), С-реактивный белок и количество лимфоцитов [25]. Для тяжелобольных пациентов с COVID-19 значительное повышение содержания ЛДГ является важным маркером повреждения легочной ткани и указывает на увеличение активности патологического процесса [26]. Повышение содержания С-реактивного белка, маркера плохого прогноза при тяжелой вирусной инфекции, отражает стойкое состояние воспаления. Лимфопения является общим признаком у пациентов с COVID-19 и может быть критическим фактором, связанным с тяжестью заболевания и прогнозом неблагоприятных осложнений в будущем. Особенно страдает от воздействия нового коронавируса популяция Т-лимфоцитов: значительно уменьшается количество хелперных и супрессорных Т-клеток, а также вспомогательных Т-клеток памяти и регуляторных Т-клеток, особенно в тяжелых случаях [22]. В литературе описаны биомаркеры фиброгенеза, определяемые в бронхоальвеолярной жидкости через 24 ч после начала развития ОРДС, которые коррелируют с показателем смертности [23]. К ним относятся N-концевой пропептид коллагена III типа, С-концевой пропептид коллагена I типа, TGF-β и альвеолярные фибробласты [27].

В настоящее время нет ясного понимания молекулярной основы тяжелых симптомов и последствий COVID-19, что диктует необходимость исследований для выявления клеточных и молекулярных биомаркеров, которые могли бы обеспечить раннюю идентификацию лиц с высоким риском тяжелого течения заболевания, отягощенного развитием интерстициального фиброзного поражения легочной ткани [28].

Заключение

Накопленные в мире за период пандемии COVID-19 исследования и наблюдения свидетельствуют о гетерогенной природе новой коронавирусной инфекции с неизвестным клеточно-молекулярным патогенетическим механизмом. Остается неясным, почему у выживших после тяжелой SARS-Cov-2-пневмонии и связанного с ней ОРДС часто наблюдается почти полное восстановление легочной функции, а у определенной части пациентов происходит переход к неконтролируемой клеточной пролиферации с накоплением фибробластов и миофибробластов, чрезмерным отложением коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующему фиброзу легких, более тяжелому течению заболевания и повышает риск тяжелых осложнений и смертности. Легочный фиброз может стать причиной смертности у большого числа пациентов с COVID-19, и в то же время значительная часть переболевших будет испытывать долгосрочные нарушения функции легких и рентгенологические аномалии, связанные с остаточным легочным фиброзом. Чтобы установить истинную распространенность постковидного фиброза легких и определить, представляют ли собой структурные нарушения легочной ткани необратимые фиброзные изменения, потребуются длительное наблюдение и дополнительные исследования с анализом отдаленных результатов. На сегодняшний день нет полного понимания патофизиологии и молекулярной природы тяжелого течения COVID-19, поэтому необходимы исследования для выявления биомаркеров, которые могли бы обеспечить раннюю идентификацию пациентов с высоким риском прогрессирования легочного фиброза для назначения доступной антифибротической терапии.

Сведения об авторах:

Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Титова Ольга Николаевна — профессор, д.м.н., директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.

Лебедева Елена Сергеевна — к.б.н., ведущий научный сотрудник НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.

Волчкова Елизавета Владимировна — аспирант кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России; 194100, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2; ORCID iD 0000-0001-6712-5121.

Контактная информация: Кузубова Наталия Анатольевна, e-mail: kuzubova@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 09.07.2021.

Поступила после рецензирования 03.08.2021.

Принята в печать 26.08.2021.

Natalia A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of Science, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Olga N. Titova — Professor, Dr. Sc. (Med.), Director of the I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.

Elena S. Lebedeva — C. Sc. (Bio.), Leading Researcher, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.

Elizaveta V. Volchkova — postgraduate student of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics of the Faculty of Postgraduate and Additional Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; 2, Litovskaya str., St. Petersburg, 194100, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6712-5121.

Contact information: Natalia A. Kuzubova e-mail: kuzubova@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник