Чем лечить лекарственный гепатит
Причины, симптомы и методы лечения медикаментозного гепатита
Медикаментозным (лекарственным) гепатитом называется воспалительный процесс в печени вследствие обширного и длительного приема лекарств.
Почему возникает?
Заболевание могут спровоцировать:
Какой бывает?
Лекарственный гепатит бывает:
1. Острый. Заболевание начинается вскоре после начала приема токсичного для пациента препарата. Если сразу назначить адекватную терапию, с болезнью удается справиться в течение месяца.
2. Хронический. Проявляется в ответ на длительное лечение пациента токсичным для него препаратом. Первые симптомы могут появиться спустя месяцы или даже годы при длительном приеме медикаментов. Лечение тоже длительное.
На что обратить внимание?
Если вы страдаете хроническими патологиями и длительно принимаете лекарства, обязательно обратите внимание на такие симптомы:
Во всех этих случаях лучше проявить бдительность и обратиться к врачу.
Что сделает врач?
В первую очередь он должен поставить верный диагноз. Для этого после осмотра назначаются лабораторные исследования, УЗИ, а при необходимости – биопсия ткани печени. И только после этого доктор порекомендует лечение, которое включает отмену токсичного препарата, дезинтоксикационную (очищающую) терапию, гепатопротекторы (эти препараты восстанавливают клетки печени). Курс лечения обычно длительный.
Осложнениями лекарственного гепатита могут стать печеночная недостаточность и кома, а также цирроз.
Как не допустить?
Чтобы это грозное заболевание вас миновало, следует соблюдать несложные правила:
Лекарственный гепатит
Лекарственный гепатит – реактивное воспалительное поражение печени, вызванное приемом гепатотоксичных медикаментов. Признаками лекарственного гепатита может служить появление тошноты, рвоты, снижения аппетита, запоров или диареи, желтухи, потемнения мочи и осветления кала. Диагностика лекарственного гепатита производится на основании анамнеза, определения уровня печеночных проб, УЗИ печени. Лечение лекарственного гепатита требует отмены фармпрепарата, вызвавшего поражение печени, проведения дезинтоксикационной терапии, назначения гапатопротекторов.
Общие сведения
Медикаментозный (лекарственный) гепатит – это поражение тканей печени в результате токсического повреждения гепатоцитов метаболитами лекарственных веществ, с развитием реактивного воспаления и некроза клеток печени. Лекарственные гепатиты осложняют проводимую фармакотерапию в 1-28% случаев и в 12-25% случаев приводят к развитию цирроза печени и печеночной недостаточности. Женщины болеют лекарственными гепатитами в 2—3 раза чаще, чем мужчины. Изучением и лечением лекарственных гепатитов занимается специальный раздел гастроэнтерологии – гепатология.
Причины
На сегодняшний день известно более тысячи наименований лекарственных препаратов, приводящих к развитию медикаментозного гепатита. Токсичность действия лекарств увеличивается при сочетанном приеме 2-3-х препаратов, а при одновременном приеме 6-ти и более лекарств вероятность токсического повреждения печени увеличивается до 80%. Скорость развития лекарственного гепатита на фоне приема медикаментов варьирует от нескольких суток до нескольких лет.
К факторам риска развития лекарственного гепатита относят генетически детерминированную повышенную чувствительность к какому-либо лекарству; наличие на момент принятия препарата хронического гепатита, вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, асцита; прием алкоголя или токсическое воздействие растворителей, ядовитых газов на фоне медикаментозной терапии; беременность; дефицит белка в пищевом рационе; стресс; почечную недостаточность, сердечную недостаточность и др.
В основные группы препаратов, вызывающих лекарственный гепатит, входят:
Список лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичным действием, далеко не исчерпывается названными медикаментами. Медикаментозный гепатит может вызываться практическим любым лекарственным средством и особенно – сочетанием нескольких препаратов.
Симптомы лекарственного гепатита
Лекарственный гепатит может протекать в острой или хронической форме. Острые лекарственные гепатиты, в свою очередь, делятся на холестатические, цитолитические (протекающие с некрозом и жировым гепатозом) и смешанные.
Симптоматика лекарственного гепатита аналогична проявлениям других видов гепатита. Доминирующими в клинической картине являются диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота, отрыжка горечью, рвота, диарея или запор, похудание. Основным клиническим проявлениям может предшествовать продромальный период, протекающий с астеническим или аллергическим синдромом. При лекарственном гепатите беспокоят умеренные боли, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье; при пальпации определяется гепатомегалия, болезненность печени. Иногда на фоне лекарственного гепатита развивается желтуха, кожный зуд, лихорадка, осветление кала и потемнение цвета мочи.
В ряде случаев лекарственный гепатит может быть выявлен только на основании изменений в биохимических показателях крови. Острый лекарственный гепатит, протекающий с образованием субмассивных некрозов, довольно быстро приводит к циррозу печени. При массивном некрозе печени развивается печеночная недостаточность.
Диагностика
В процессе диагностики лекарственного гепатита важно исключить вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь, опухоли печени, рак поджелудочной железы. При сборе анамнеза важно выяснить причинно-следственную связь поражения печени с приемом гепатотоксичных препаратов.
При подозрении на лекарственный гепатит исследуются биохимические пробы печени, в которых повышается активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и щелочной фосфатазы, уровень билирубина, фракции глобулинов. Производится исследование коагулограммы, общего анализа мочи и крови, копрограммы.
УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить диффузное увеличение печени, однако не позволяет судить о причине гепатита.
Лечение лекарственного гепатита
Для восстановления поврежденных клеток печени назначаются препараты гепатопротекторного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, метионин). При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется превентивный прием гепатопротекторов, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.
Пациентам с лекарственным гепатитом рекомендуется придерживаться диеты: дробного питания, ограничения жиров, достаточного употребления белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, жирную, жареную и острую пищу.
Прогноз и профилактика
Профилактика лекарственного гепатита заключается в рациональном использовании медикаментов, мониторинге побочных эффектов, приме препаратов только по назначению врача, исключении дополнительных токсических влияний. На фоне длительной лекарственной терапии рекомендуется назначение гепатопротекторов. Пациентам, вынужденным длительное время принимать лекарства, необходимо периодически исследовать уровень трансаминаз с тем, чтобы выявить лекарственный гепатит на ранней стадии.
Стратегия диагностики и тактика ведения лекарственных гепатитов
Профессор Драпкина О.М.: – Следующее сообщение сделает профессор Полунина Татьяна Евгеньевна. «Стратегия диагностики и тактики ведения лекарственных гепатитов». Мы сегодня слышали онколога, ещё сейчас услышим гастроэнтеролога.
Профессор Полунина Т.Е.: – Лекарственный гепатит – это поражение печени, которое возникает вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.
Более 1000 лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Желтухи возникают у 3-5% госпитализированных пациентов, и это обусловлено приёмом лекарственных препаратов. 10% случаев острой печёночной недостаточности вызвано приёмом лекарственных средств.
Здесь представлен перечень лекарственных препаратов, вызвавших острую печёночную недостаточность, приведшую к трансплантации печени. Обратите внимание, противотуберкулёзные препараты, противоэпилептические, антибактериальные и противогрибковые препараты, статины, в частности аторвастатин, и другие статины являются гепатотоксичными препаратами. Также нестероидные противовоспалительные препараты, и единичные случаи возникают на галотане, на амитриптилине, метотрексате и препаратах, которые сегодня уже обсуждались.
Лекарственные поражения печени, в своём клиническом проявлении, могут протекать от транзиторных повышений аминотрансфераз до, соответственно, циррозов и острых гепатитов, сопровождающихся острой печёночной недостаточностью, и могут имитировать различные повреждения печени. Вы видите: сосудистые реакции, гранулематоз, стеатоз печени, сладж-синдром, неопластические реакции.
Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения печени зависят не только от возраста и пола, но и от сопутствующих заболеваний, а также от питания. Дефицит веса, ожирение, приём алкоголя, генетика, беременность, потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, но очень важный момент – это полипрагмазия. Назначение более чем 5-ти препаратов пациенту, имеет высокий риск развития лекарственного поражения печени.
Хотелось бы обратить внимание на механизм повреждения гепатоцита. На данном слайде вы видите нормальный гепатоцит и его мембрану. Мембрана гепатоцита страдает при различных повреждениях, в частности гомеостаза кальция, и нарушения актиномицел. И вы видите, что структура мембраны гепатоцита повреждается, фибриллы актина повреждают так же в ряде случаев и желчевыводящие пути, желчные ходы. И вы видите, что в ряде случаев нарушается обмен билирубина, в частности это возникает при холестатических гепатитах, и нарушается транспортный насос таких белков, как MRP. Гепатоцеллюлярное поражение печени идёт чаще всего в эндоплазматической сети при встрече с цитохромом Р-450, и лекарственный препарат, который не подходит к различным цитохромам, а их насчитывается более 50, как ключ к замку. Мы имеем в ряде случаев, так называемый, иммунологический ответ и активируются цитокины, и, соответственно, возникает иммуноаллергическое повреждение, которое запускает каскад некрозов, в частности апоптоз, и повышается фактор некроза опухоли и фас-лиганд.
Вы видите фазы метаболизма лекарственных препаратов, и обратите ваше внимание на то, что имеются 3 метаболических фазы воздействия на гепатоцит. И в первой фазе – это фаза гидроксилирования, которая проходит в эндоплазматическом ретикулуме, вы видите, что цитохром Р-450 проводит гидроксилирование, и появляются токсические метаболиты. Они находятся именно в печёночной ткани, и поэтому эти токсические метаболиты и являются чаще всего причиной развития лекарственных поражений печени.
Следующая фаза – это фаза биотрансформации лекарственных препаратов, которая проводится различными ферментами, и в частности глутатионами, и в частности глюкуронил-трансфераза. Вот эти конъюгаты, которые возникают при связывании и эффекте биотрансформации, должны быть экскретированы. Они экскретируются через мочу и через желчь, и важнейшим моментом является экскреция токсинов. Если экскреция токсинов не происходит, то метаболиты повреждают митохондрии, ядра мембран, и возникает проблема лекарственного поражения печени.
Прямые повреждения гепатоцита – это чаще всего галотан, в настоящее время не является актуальным. Митохондриальная токсичность, иммуннообусловленная гепатотоксичность, прямое повреждение холангиоцитов, воздействие на транспортные насосы, активация апоптоза – это наиболее современные механизмы повреждения печени, и зависят они от ряда факторов. Не только лекарственные формы, не только от дозы препарата, иногда бывает передозировка лекарственных препаратов, не рассчитанных на килограмм веса, но и от путей введения препарата. Внутривенная или таблетированная форма, или препарат введён в свечах – имеет значение.
Генетическая предрасположенность, учитывая, что цитохром Р-450 – это генетическая зависимость, важнейший момент – особенности пациента. Характер фармакокинетики препарата, выводится ли препарат через желчевыводящие пути, печень или через урогенитальный тракт. Возраст, пол и особенности сопутствующие патологии. Такие и прочие факторы, как беременность, идиосинкразия, приём алкоголя и экологические факторы, всегда крайне важны.
Взаимодействие лекарственных препаратов, а в частности индукторы препаратов, такие, как барбитураты, рифампицин, стероидные гормоны, имеют значение во взаимодействии лекарственных препаратов, и могут приводить к снижению эффекта и, соответственнцио, к усилению эффекта.
Дозозависимый эффект мы видим на приёме таких препаратов, как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противоязвенные препараты, гормональные, цитостатики. Идиосинкразия, которая непредсказуема – это нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатики и противопаразитарные препараты.
Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения протекают по различным типам. И в частности холестаз, он может быть канальцевый, канальцево-паренхиматозный, дуктулярный, сладж-синдром. Возникает в зависимости от дозы препарата. И может быть и без желтушной формы. Желтуха может быть различной степени тяжести, возможен даже приступ желчной колики при псевдохирургической симптоматики. И возникает на вышеперечисленных препаратах, которые здесь представлены.
Цитолиз. Цитолиз возникает в различных зонах некрозов, в частности зона 3 некроза, где находится эндоплазматическая сеть, возникает как стеатогепатит, и он обратимый, дозозависимый. Желтуха средней степени тяжести – имеется в виду повышение уровня билирубина более 2-х норм. Острый гепатит, который сопровождается мостовидными некрозами, различными нарушениями пигментного обмена. Возникает на статинах, противотуберкулёзных препаратах, нейролептиках, противогрибковых препаратах, антидепрессантах и мочегонных.
Аллергические реакции часто сопровождаются гранулематозом, и возникают на антиаритмиках, сульфаниламидах, нестероидных противовоспалительных препаратах.
Фиброз и портальная гипертензия – при цитолизе это реальные вещи. Они возникают на антитиреоидных препаратах, противоподагрических препаратах, и антихолинэстеразных препаратах.
Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов – это сложнейший вариант диагностики, потому что он связан, несомненно, с огромным спектром заболеваний, который мы должны отдифференцировать. Несомненно, очень важно исключить острый вирусный гепатит, потому что стационарное пребывание пациента с острым вирусным гепатитом, и пациента с лекарственным гепатитом – это разные, как бы, точки пребывания. Несомненно, важно иметь чёткую позицию: оперативное лечение необходимо проводить больному или это лекарственная терапия, которая проводится в стационаре терапевтическом. Несомненно, уточняется алкогольный анамнез пациента, количество лекарственных препаратов, которые принимает пациент, перенесенные ранее заболевания, наследственные заболевания, тяжёлые заболевания сердца. И вопрос, который, несомненно, связан со сбором анамнеза.
Хотелось бы обратить внимание на классификацию, которая сегодня уже прозвучала, международного Совета и подразделения на гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный тип, острое поражение дополняется ещё фульминантными гепатитами и тяжёлыми гепатитами, которые связаны с нарушением протромбина и печёночной энцефалопатией. В диагностике лекарственных поражений печени, несомненно, важны и инструментальные методы диагностики. В частности, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, которая даёт возможность исключить желчнокаменную болезнь, опухоль, стриктуры. Соответственно, на фоне тяжёлых течений инфекционных заболеваний – описторхоза, сальмонеллеза – необходимо проводить дифференциальную диагностику, потому что в ряде случаев имеются сопутствующие реактивные гепатиты. И по уточнению исключения опухолевых процессов, алкогольного поражения, доброкачественной гипербилирубинемии, активных гепатитов, вирусных гепатитов, ставится лекарственный гепатит как заболевание-исключение.
Патогенетическая терапия лекарственных поражений печени. Несомненно, необходимо исключить воздействие токсического препарата. Основной метод лечения, и в течение 1-2 недель парентерально вводить препараты «Эссенциале» от 5 до 10 мл, с последующим переходом на оральный приём «Эссенциале» до 2-3 капсул в день до нормализации лабораторных признаков. Если мы имеем аутоиммунные процессы, то включаются глюкокортикостероиды по схеме, которая здесь представлена, и урсодеоксихолиевая кислота 10-15 мг на килограмм веса на 1-2 и более месяцев.
Хотелось бы обратить ваше внимание, что при наличии стеатогепатита, несомненно, и стеатоза, в течение 10 дней вводится парентеральное введение «Эссенциале» в представленных дозах. Если мы имеем холестаз, то препарат из группы S-аденометионина внутривенное введение в терапевтических дозах, возможно сочетание с урсодеоксихолиевой кислотой, и также отдельно возможно введение урсодеоксихолиевой кислоты. При фиброзе печени продолжается приём «Эссенциале» по 2 капсулы 3 раза в день.
Хотела бы обратить ваше внимание, что обзор по применению эссенциальных фосфолипидов, из зарубежной литературы представлены последние данные, это данные, которые представлены Карлом-Иосифом Гундерманном, Анной Кейнкер и Эрвином Кунтцем. Это данные по обзорным, последним желаниям, которые у нас представляются по литературе.
Основные механизмы действия «Эссенциале»: это восстановление клеточных мембран, антиоксидантный эффект, антифибротическое действие, нормализация обмена липидов, нормализация дезинтоксикационной функции. Здесь представлен микрофильм по работе «Эссенциале» на печёночную структуру, именно на функциональное состояние печени. Известно, что протяжённость мембран гепатоцитов составляет 33 тысячи квадратных метров. И когда идёт воздействие, жировая инфильтрация, алкогольная, лекарственная инфильтрация, то возникает стеатоз печени, и возникает повреждение мембраны. Именно фосфолипиды дают возможность восстановления текучести мембраны, восстановление структуры мембраны гепатоцита. Восстанавливая мембрану гепатоцита, мы получаем нормализацию функций, таких, как белковая функция, липидная функция, и, соответственно, функции ферментов, которые находятся и привязаны к мембране гепатоцита. И таким образом, получается регенераторная возможность самой печени. Соответственно, стимулируются регенераторные пролиферации гепатоцитов, которые позволяют компенсировать функцию печени, и увеличить выживаемость пациентов.
Хотелось бы обратить внимание, что «Эссенциале» в гепатологии принимается длительно, и рекомендовано при жировой инфильтрации печени, алкогольном гепатите, токсическом поражении печени, хроническом гепатите и профилактике желчнокаменной болезни. «Эссенциале» применяется длительно. И в заключение я хотела бы сказать, что основные выводы и практические рекомендации, ятрогенные поражения печени наиболее часто возникают при использовании различных лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, противогрибковых препаратов, цитостатиков. Клинические варианты течения лекарственных поражений печени могут напоминать картину «острого живота», протекать с явлениями астении и диспепсическими расстройствами. Алгоритм диагностики лекарственных поражений основан на последовательном исключении причин ятрогенных поражений печени.
Выявление ятрогенных поражений печени чаще всего осуществляется, к сожалению, на фоне развёрнутой клинической картины, и сопровождается желтухой и гепатомегалией. Профилактика лекарственных гепатитов основана на назначении гепатопротекторов, в частности «Эссенциале Н». Лечение лекарственных поражений печени основано на отмене гепатотоксических лекарственных препаратов, невозможности перерыва, если гепатопротекторы назначаются, в частности «Эссенциале Н».
В заключение я хотела бы сказать, что печень – прекрасный орган, который регенерирует, и у нас в настоящее время есть возможность лечить его хорошими препаратами. Спасибо большое!
Лекарственный гепатит
Лекарственный (медикаментозный) гепатит – это поражение печени, возникающее вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.
Важно!
более 1000 препаратов, могут приводить к развитию медикаментозного гепатита
сочетанный прием 2-3 препаратов увеличивает токсичность действия лекарств
одновременный прием 6 и более препаратов увеличивает вероятность токсического повреждения печени до 80%
скорость развития лекарственного гепатита варьирует от нескольких суток до нескольких месяцев
может протекать бессимптомно (в том числе, и без желтухи)
даже незначительные симптомы исчезают, при отмене препаратов
не заниматься самолечением!
Некоторые группы лекарственных средств вызывают развитие лекарственного гепатита чаще других. К ним относятся:
Нестероидные противовоспалительные средства (Аспирин, Диклофенак, Парацетамол и др.)
Противотуберкулезные средства (Изониазид, Рифампицин)
Антибиотики из группы тетрациклинов (Тетрациклин, Доксициклин, Хлортетрациклин и др.), пенициллинов (Амоксициллин, Бензилпенициллин и др.), макролидов (Эритромицин), сульфаниламиды (Сульфадиметоксин, Бисептол, Котримоксазол и др.)
Гормональные препараты (оральные контрацептивы, половые гормоны, Ретаболил и др.)
Противоязвенные препараты (Омепразол)
Противоэпилептические, противосудорожные средства (Карбамазепин, Фенитоин, Клоназепам и др.)
Противоаритмические препараты (Амиодарон).
Межлекарственные взаимодействия
Как правило, с возрастом при наличии нескольких сопутствующих заболеваний пациенты вынуждены принимать одновременно несколько лекарственных препаратов, что может негативно сказываться как на эффективности лечения, так и приводить к развитию побочных эффектов.
Превращение лекарственных препаратов (детоксикация) осуществляется в печени с участием цитохрома Р450 — группы ферментов, отвечающих за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов.
Цитохром Р450 участвует в метаболизме многих лекарственных средств, например:
лекарственные средства, понижающие кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы)
противоаллергические (антигистаминные) препараты
лекарственные средства, понижающие артериальное давление (антагонисты кальция)
седативные и транквилизаторы (бензодиазепины)
противовирусные препараты (ингибиторы протеазы)
гиполипидемические препараты (статины).
Важно! 17-23% комбинаций лекарственных препаратов потенциально опасны.
Это может насторожить:
Как подтвердить лекарственный гепатит:
Биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, уровень билирубина, фракции глобулинов)
Коагулограмма (МНО, протромбин)
Общий анализ крови
УЗИ органов брюшной полости;
Пункционная биопсия
Тщательный сбор лекарственного анамнеза!
Важно исключить:
· гепатит А (ссылка на Вирусный гепатит А)
· гепатит В (ссылка на Вирусный гепатит В)
· гепатит С (ссылка на Вирусный гепатит С)
· гепатит D (ссылка на Вирусный гепатит D)
· гепатит Е (ссылка на Вирусный гепатит Е)
Основные принципы лечения лекарственного гепатита:
Отмена лекарственного препарата, вызвавшего гепатит
Подбор соответствующей ему замены
Патогенетическая терапия (восстановление печени с помощью препаратов, улучшающих обмен в печеночных клетках и способствующих их восстановлению)
Трансплантация печени проводится пациентам с острой печеночной недостаточностью.
Что необходимо знать пациенту перед началом приема любого лекарственного препарата?
Показания для назначения того или иного препарата.
Как и когда принимать лекарственное средство.
Имеет ли значение пропуск дозы препарата и что следует предпринять в данном случае.
Как долго предполагается принимать лекарственное средство.
Как распознать неблагоприятные побочные реакции.
Риск взаимодействия препарата с алкоголем и курением
Риск взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами.
Помните, что правильно и своевременно поставленный диагноз гарантирует эффективность лечения!
Мы подберём лечение для каждого!
Объем исследований определяет врач после очной консультации.
В нашем Центре используются доказанные в клинической практике инновационные методы диагностики и проверенные схемы лечения заболеваний печени.
Эффективность нашей работы связана с разработкой и внедрением в практику современных методов обследования и лечения.
Лекарственный гепатит
Медикаментозный или лекарственный гепатит печени – достаточно опасное заболевание, причиной развития которого является прием некоторых медикаментов и их комбинаций, но в особенности цитостатиков, антибиотиков, гормонов, противосудорожных и сульфаниламидов. В силу преклонного возраста пациента или его индивидуальной повышенной восприимчивости к гепатотоксическому действию препаратов после их приема, особенно в больших дозах, возникает воспалительный процесс, который нередко сопровождается отмиранием клеток печени.
С момента начала приема медикаментов до того, как разовьется хронический лекарственный гепатит, может пройти как несколько суток, так и годы. Справиться с проблемой и рассчитывать на полное выздоровление можно, но только при обращении к гепатологу сразу же после появления первых проявлений патологии.
Симптомы лекарственного гепатита
Признаки лекарственного гепатита достаточно ярко выражены:
При отсутствии своевременного вмешательства медикаментозный гепатит прогрессирует, что впоследствии может вызвать развитие цирроза печени, печеночной недостаточности и в итоге даже летальный исход.
Чтобы не допустить возникновения опасных последствий необходимо своевременно начинать лечение лекарственного гепатита, которое можно пройти под контролем высококвалифицированных гепатологов «Первой семейной клиники Петербурга». Запишитесь на прием к гепатологу в клинику на Каменноостровском проспекте, 16 (м. Горьковская, Петроградская).
Диагностика
Врачи
Лечение лекарственного гепатита
В первую очередь врач определяет, какое лекарственное средство оказало токсическое влияние на печень, и отменяет его, заменяя на другой, более безопасный аналог. Для определения дальнейшей тактики терапии и степени повреждения органа пациент обязательно должен пройти комплекс диагностических мероприятий:
При выявлении острой формы токсического поражения печени назначается дезинтоксикационная терапия, длительный прием гепатопротекторов, плазмаферез. В тяжелых ситуациях может рекомендоваться гемодиализ.
Значительная роль пр лекарственном гепатите отводится диете, призванной снять нагрузку с печени и облегчить процесс ее восстановления.
Больным следует:
Результаты терапии
После завершения лечения лекарственного гепатита симптомы обычно безвозвратно устраняются, состояние печени нормализуется, и пациент может вернуться к обычной жизни. Но только в том случае, если человек обратился за медицинской помощью сразу же после появления первых признаков заболевания и соблюдал все полученные врачебные рекомендации.
Запишитесь на прием к гепатологу для прохождения эффективного лечения лекарственного гепатита в «Первую семейную клинику Петербурга» в филиал Петроградского района, расположенный на Каменноостровском проспекте, 16.
Причины, симптомы и методы лечения медикаментозного гепатита
Медикаментозным (лекарственным) гепатитом называется воспалительный процесс в печени вследствие обширного и длительного приема лекарств.
Почему возникает?
Заболевание могут спровоцировать:
Какой бывает?
Лекарственный гепатит бывает:
1. Острый. Заболевание начинается вскоре после начала приема токсичного для пациента препарата. Если сразу назначить адекватную терапию, с болезнью удается справиться в течение месяца.
2. Хронический. Проявляется в ответ на длительное лечение пациента токсичным для него препаратом. Первые симптомы могут появиться спустя месяцы или даже годы при длительном приеме медикаментов. Лечение тоже длительное.
На что обратить внимание?
Если вы страдаете хроническими патологиями и длительно принимаете лекарства, обязательно обратите внимание на такие симптомы:
Во всех этих случаях лучше проявить бдительность и обратиться к врачу.
Что сделает врач?
В первую очередь он должен поставить верный диагноз. Для этого после осмотра назначаются лабораторные исследования, УЗИ, а при необходимости – биопсия ткани печени. И только после этого доктор порекомендует лечение, которое включает отмену токсичного препарата, дезинтоксикационную (очищающую) терапию, гепатопротекторы (эти препараты восстанавливают клетки печени). Курс лечения обычно длительный.
Осложнениями лекарственного гепатита могут стать печеночная недостаточность и кома, а также цирроз.
Как не допустить?
Чтобы это грозное заболевание вас миновало, следует соблюдать несложные правила:
Лекарственный гепатит
Лекарственный гепатит – реактивное воспалительное поражение печени, вызванное приемом гепатотоксичных медикаментов. Признаками лекарственного гепатита может служить появление тошноты, рвоты, снижения аппетита, запоров или диареи, желтухи, потемнения мочи и осветления кала. Диагностика лекарственного гепатита производится на основании анамнеза, определения уровня печеночных проб, УЗИ печени. Лечение лекарственного гепатита требует отмены фармпрепарата, вызвавшего поражение печени, проведения дезинтоксикационной терапии, назначения гапатопротекторов.
Общие сведения
Медикаментозный (лекарственный) гепатит – это поражение тканей печени в результате токсического повреждения гепатоцитов метаболитами лекарственных веществ, с развитием реактивного воспаления и некроза клеток печени. Лекарственные гепатиты осложняют проводимую фармакотерапию в 1-28% случаев и в 12-25% случаев приводят к развитию цирроза печени и печеночной недостаточности. Женщины болеют лекарственными гепатитами в 2—3 раза чаще, чем мужчины. Изучением и лечением лекарственных гепатитов занимается специальный раздел гастроэнтерологии – гепатология.
Причины
На сегодняшний день известно более тысячи наименований лекарственных препаратов, приводящих к развитию медикаментозного гепатита. Токсичность действия лекарств увеличивается при сочетанном приеме 2-3-х препаратов, а при одновременном приеме 6-ти и более лекарств вероятность токсического повреждения печени увеличивается до 80%. Скорость развития лекарственного гепатита на фоне приема медикаментов варьирует от нескольких суток до нескольких лет.
К факторам риска развития лекарственного гепатита относят генетически детерминированную повышенную чувствительность к какому-либо лекарству; наличие на момент принятия препарата хронического гепатита, вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, асцита; прием алкоголя или токсическое воздействие растворителей, ядовитых газов на фоне медикаментозной терапии; беременность; дефицит белка в пищевом рационе; стресс; почечную недостаточность, сердечную недостаточность и др.
В основные группы препаратов, вызывающих лекарственный гепатит, входят:
Список лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичным действием, далеко не исчерпывается названными медикаментами. Медикаментозный гепатит может вызываться практическим любым лекарственным средством и особенно – сочетанием нескольких препаратов.
Симптомы лекарственного гепатита
Лекарственный гепатит может протекать в острой или хронической форме. Острые лекарственные гепатиты, в свою очередь, делятся на холестатические, цитолитические (протекающие с некрозом и жировым гепатозом) и смешанные.
Симптоматика лекарственного гепатита аналогична проявлениям других видов гепатита. Доминирующими в клинической картине являются диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота, отрыжка горечью, рвота, диарея или запор, похудание. Основным клиническим проявлениям может предшествовать продромальный период, протекающий с астеническим или аллергическим синдромом. При лекарственном гепатите беспокоят умеренные боли, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье; при пальпации определяется гепатомегалия, болезненность печени. Иногда на фоне лекарственного гепатита развивается желтуха, кожный зуд, лихорадка, осветление кала и потемнение цвета мочи.
В ряде случаев лекарственный гепатит может быть выявлен только на основании изменений в биохимических показателях крови. Острый лекарственный гепатит, протекающий с образованием субмассивных некрозов, довольно быстро приводит к циррозу печени. При массивном некрозе печени развивается печеночная недостаточность.
Диагностика
В процессе диагностики лекарственного гепатита важно исключить вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь, опухоли печени, рак поджелудочной железы. При сборе анамнеза важно выяснить причинно-следственную связь поражения печени с приемом гепатотоксичных препаратов.
При подозрении на лекарственный гепатит исследуются биохимические пробы печени, в которых повышается активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и щелочной фосфатазы, уровень билирубина, фракции глобулинов. Производится исследование коагулограммы, общего анализа мочи и крови, копрограммы.
УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить диффузное увеличение печени, однако не позволяет судить о причине гепатита.
Лечение лекарственного гепатита
Для восстановления поврежденных клеток печени назначаются препараты гепатопротекторного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, метионин). При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется превентивный прием гепатопротекторов, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.
Пациентам с лекарственным гепатитом рекомендуется придерживаться диеты: дробного питания, ограничения жиров, достаточного употребления белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, жирную, жареную и острую пищу.
Прогноз и профилактика
Профилактика лекарственного гепатита заключается в рациональном использовании медикаментов, мониторинге побочных эффектов, приме препаратов только по назначению врача, исключении дополнительных токсических влияний. На фоне длительной лекарственной терапии рекомендуется назначение гепатопротекторов. Пациентам, вынужденным длительное время принимать лекарства, необходимо периодически исследовать уровень трансаминаз с тем, чтобы выявить лекарственный гепатит на ранней стадии.
Стратегия диагностики и тактика ведения лекарственных гепатитов
Профессор Драпкина О.М.: – Следующее сообщение сделает профессор Полунина Татьяна Евгеньевна. «Стратегия диагностики и тактики ведения лекарственных гепатитов». Мы сегодня слышали онколога, ещё сейчас услышим гастроэнтеролога.
Профессор Полунина Т.Е.: – Лекарственный гепатит – это поражение печени, которое возникает вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.
Более 1000 лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Желтухи возникают у 3-5% госпитализированных пациентов, и это обусловлено приёмом лекарственных препаратов. 10% случаев острой печёночной недостаточности вызвано приёмом лекарственных средств.
Здесь представлен перечень лекарственных препаратов, вызвавших острую печёночную недостаточность, приведшую к трансплантации печени. Обратите внимание, противотуберкулёзные препараты, противоэпилептические, антибактериальные и противогрибковые препараты, статины, в частности аторвастатин, и другие статины являются гепатотоксичными препаратами. Также нестероидные противовоспалительные препараты, и единичные случаи возникают на галотане, на амитриптилине, метотрексате и препаратах, которые сегодня уже обсуждались.
Лекарственные поражения печени, в своём клиническом проявлении, могут протекать от транзиторных повышений аминотрансфераз до, соответственно, циррозов и острых гепатитов, сопровождающихся острой печёночной недостаточностью, и могут имитировать различные повреждения печени. Вы видите: сосудистые реакции, гранулематоз, стеатоз печени, сладж-синдром, неопластические реакции.
Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения печени зависят не только от возраста и пола, но и от сопутствующих заболеваний, а также от питания. Дефицит веса, ожирение, приём алкоголя, генетика, беременность, потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, но очень важный момент – это полипрагмазия. Назначение более чем 5-ти препаратов пациенту, имеет высокий риск развития лекарственного поражения печени.
Хотелось бы обратить внимание на механизм повреждения гепатоцита. На данном слайде вы видите нормальный гепатоцит и его мембрану. Мембрана гепатоцита страдает при различных повреждениях, в частности гомеостаза кальция, и нарушения актиномицел. И вы видите, что структура мембраны гепатоцита повреждается, фибриллы актина повреждают так же в ряде случаев и желчевыводящие пути, желчные ходы. И вы видите, что в ряде случаев нарушается обмен билирубина, в частности это возникает при холестатических гепатитах, и нарушается транспортный насос таких белков, как MRP. Гепатоцеллюлярное поражение печени идёт чаще всего в эндоплазматической сети при встрече с цитохромом Р-450, и лекарственный препарат, который не подходит к различным цитохромам, а их насчитывается более 50, как ключ к замку. Мы имеем в ряде случаев, так называемый, иммунологический ответ и активируются цитокины, и, соответственно, возникает иммуноаллергическое повреждение, которое запускает каскад некрозов, в частности апоптоз, и повышается фактор некроза опухоли и фас-лиганд.
Вы видите фазы метаболизма лекарственных препаратов, и обратите ваше внимание на то, что имеются 3 метаболических фазы воздействия на гепатоцит. И в первой фазе – это фаза гидроксилирования, которая проходит в эндоплазматическом ретикулуме, вы видите, что цитохром Р-450 проводит гидроксилирование, и появляются токсические метаболиты. Они находятся именно в печёночной ткани, и поэтому эти токсические метаболиты и являются чаще всего причиной развития лекарственных поражений печени.
Следующая фаза – это фаза биотрансформации лекарственных препаратов, которая проводится различными ферментами, и в частности глутатионами, и в частности глюкуронил-трансфераза. Вот эти конъюгаты, которые возникают при связывании и эффекте биотрансформации, должны быть экскретированы. Они экскретируются через мочу и через желчь, и важнейшим моментом является экскреция токсинов. Если экскреция токсинов не происходит, то метаболиты повреждают митохондрии, ядра мембран, и возникает проблема лекарственного поражения печени.
Прямые повреждения гепатоцита – это чаще всего галотан, в настоящее время не является актуальным. Митохондриальная токсичность, иммуннообусловленная гепатотоксичность, прямое повреждение холангиоцитов, воздействие на транспортные насосы, активация апоптоза – это наиболее современные механизмы повреждения печени, и зависят они от ряда факторов. Не только лекарственные формы, не только от дозы препарата, иногда бывает передозировка лекарственных препаратов, не рассчитанных на килограмм веса, но и от путей введения препарата. Внутривенная или таблетированная форма, или препарат введён в свечах – имеет значение.
Генетическая предрасположенность, учитывая, что цитохром Р-450 – это генетическая зависимость, важнейший момент – особенности пациента. Характер фармакокинетики препарата, выводится ли препарат через желчевыводящие пути, печень или через урогенитальный тракт. Возраст, пол и особенности сопутствующие патологии. Такие и прочие факторы, как беременность, идиосинкразия, приём алкоголя и экологические факторы, всегда крайне важны.
Взаимодействие лекарственных препаратов, а в частности индукторы препаратов, такие, как барбитураты, рифампицин, стероидные гормоны, имеют значение во взаимодействии лекарственных препаратов, и могут приводить к снижению эффекта и, соответственнцио, к усилению эффекта.
Дозозависимый эффект мы видим на приёме таких препаратов, как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противоязвенные препараты, гормональные, цитостатики. Идиосинкразия, которая непредсказуема – это нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатики и противопаразитарные препараты.
Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения протекают по различным типам. И в частности холестаз, он может быть канальцевый, канальцево-паренхиматозный, дуктулярный, сладж-синдром. Возникает в зависимости от дозы препарата. И может быть и без желтушной формы. Желтуха может быть различной степени тяжести, возможен даже приступ желчной колики при псевдохирургической симптоматики. И возникает на вышеперечисленных препаратах, которые здесь представлены.
Цитолиз. Цитолиз возникает в различных зонах некрозов, в частности зона 3 некроза, где находится эндоплазматическая сеть, возникает как стеатогепатит, и он обратимый, дозозависимый. Желтуха средней степени тяжести – имеется в виду повышение уровня билирубина более 2-х норм. Острый гепатит, который сопровождается мостовидными некрозами, различными нарушениями пигментного обмена. Возникает на статинах, противотуберкулёзных препаратах, нейролептиках, противогрибковых препаратах, антидепрессантах и мочегонных.
Аллергические реакции часто сопровождаются гранулематозом, и возникают на антиаритмиках, сульфаниламидах, нестероидных противовоспалительных препаратах.
Фиброз и портальная гипертензия – при цитолизе это реальные вещи. Они возникают на антитиреоидных препаратах, противоподагрических препаратах, и антихолинэстеразных препаратах.
Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов – это сложнейший вариант диагностики, потому что он связан, несомненно, с огромным спектром заболеваний, который мы должны отдифференцировать. Несомненно, очень важно исключить острый вирусный гепатит, потому что стационарное пребывание пациента с острым вирусным гепатитом, и пациента с лекарственным гепатитом – это разные, как бы, точки пребывания. Несомненно, важно иметь чёткую позицию: оперативное лечение необходимо проводить больному или это лекарственная терапия, которая проводится в стационаре терапевтическом. Несомненно, уточняется алкогольный анамнез пациента, количество лекарственных препаратов, которые принимает пациент, перенесенные ранее заболевания, наследственные заболевания, тяжёлые заболевания сердца. И вопрос, который, несомненно, связан со сбором анамнеза.
Хотелось бы обратить внимание на классификацию, которая сегодня уже прозвучала, международного Совета и подразделения на гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный тип, острое поражение дополняется ещё фульминантными гепатитами и тяжёлыми гепатитами, которые связаны с нарушением протромбина и печёночной энцефалопатией. В диагностике лекарственных поражений печени, несомненно, важны и инструментальные методы диагностики. В частности, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, которая даёт возможность исключить желчнокаменную болезнь, опухоль, стриктуры. Соответственно, на фоне тяжёлых течений инфекционных заболеваний – описторхоза, сальмонеллеза – необходимо проводить дифференциальную диагностику, потому что в ряде случаев имеются сопутствующие реактивные гепатиты. И по уточнению исключения опухолевых процессов, алкогольного поражения, доброкачественной гипербилирубинемии, активных гепатитов, вирусных гепатитов, ставится лекарственный гепатит как заболевание-исключение.
Патогенетическая терапия лекарственных поражений печени. Несомненно, необходимо исключить воздействие токсического препарата. Основной метод лечения, и в течение 1-2 недель парентерально вводить препараты «Эссенциале» от 5 до 10 мл, с последующим переходом на оральный приём «Эссенциале» до 2-3 капсул в день до нормализации лабораторных признаков. Если мы имеем аутоиммунные процессы, то включаются глюкокортикостероиды по схеме, которая здесь представлена, и урсодеоксихолиевая кислота 10-15 мг на килограмм веса на 1-2 и более месяцев.
Хотелось бы обратить ваше внимание, что при наличии стеатогепатита, несомненно, и стеатоза, в течение 10 дней вводится парентеральное введение «Эссенциале» в представленных дозах. Если мы имеем холестаз, то препарат из группы S-аденометионина внутривенное введение в терапевтических дозах, возможно сочетание с урсодеоксихолиевой кислотой, и также отдельно возможно введение урсодеоксихолиевой кислоты. При фиброзе печени продолжается приём «Эссенциале» по 2 капсулы 3 раза в день.
Хотела бы обратить ваше внимание, что обзор по применению эссенциальных фосфолипидов, из зарубежной литературы представлены последние данные, это данные, которые представлены Карлом-Иосифом Гундерманном, Анной Кейнкер и Эрвином Кунтцем. Это данные по обзорным, последним желаниям, которые у нас представляются по литературе.
Основные механизмы действия «Эссенциале»: это восстановление клеточных мембран, антиоксидантный эффект, антифибротическое действие, нормализация обмена липидов, нормализация дезинтоксикационной функции. Здесь представлен микрофильм по работе «Эссенциале» на печёночную структуру, именно на функциональное состояние печени. Известно, что протяжённость мембран гепатоцитов составляет 33 тысячи квадратных метров. И когда идёт воздействие, жировая инфильтрация, алкогольная, лекарственная инфильтрация, то возникает стеатоз печени, и возникает повреждение мембраны. Именно фосфолипиды дают возможность восстановления текучести мембраны, восстановление структуры мембраны гепатоцита. Восстанавливая мембрану гепатоцита, мы получаем нормализацию функций, таких, как белковая функция, липидная функция, и, соответственно, функции ферментов, которые находятся и привязаны к мембране гепатоцита. И таким образом, получается регенераторная возможность самой печени. Соответственно, стимулируются регенераторные пролиферации гепатоцитов, которые позволяют компенсировать функцию печени, и увеличить выживаемость пациентов.
Хотелось бы обратить внимание, что «Эссенциале» в гепатологии принимается длительно, и рекомендовано при жировой инфильтрации печени, алкогольном гепатите, токсическом поражении печени, хроническом гепатите и профилактике желчнокаменной болезни. «Эссенциале» применяется длительно. И в заключение я хотела бы сказать, что основные выводы и практические рекомендации, ятрогенные поражения печени наиболее часто возникают при использовании различных лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, противогрибковых препаратов, цитостатиков. Клинические варианты течения лекарственных поражений печени могут напоминать картину «острого живота», протекать с явлениями астении и диспепсическими расстройствами. Алгоритм диагностики лекарственных поражений основан на последовательном исключении причин ятрогенных поражений печени.
Выявление ятрогенных поражений печени чаще всего осуществляется, к сожалению, на фоне развёрнутой клинической картины, и сопровождается желтухой и гепатомегалией. Профилактика лекарственных гепатитов основана на назначении гепатопротекторов, в частности «Эссенциале Н». Лечение лекарственных поражений печени основано на отмене гепатотоксических лекарственных препаратов, невозможности перерыва, если гепатопротекторы назначаются, в частности «Эссенциале Н».
В заключение я хотела бы сказать, что печень – прекрасный орган, который регенерирует, и у нас в настоящее время есть возможность лечить его хорошими препаратами. Спасибо большое!
Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Лекарственные поражения печени (ЛПП) – разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени на фоне приема медикаментов по медицинским показаниям в обычных терапевтических дозах вследствие как прямого токсического (обычно предсказуемого), так и токсико-иммунологического (идиосинкразического) или аллергического типов воздействий. Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарственными веществами, чрезвычайно разнообразен, эти проявления часто имеют сходство с «классическими» формами печеночных болезней. Основу диагностики составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных средствах. При длительном приеме гепатотоксичных медикаментов при умеренной степени поражения печени целесообразен прием гепатозащитных средств с самого начала лекарственной терапии.
В большинстве случаев для предупреждения ЛПП (одновременно с первого дня приема препарата с известным гепатоповреждающим действием) или для лечения диагностированного ЛПП умеренной и легкой степени тяжести достаточно приема гепатозащитного силимаринсодержащего препарата с высокой биодоступностью (Легалона), подавляющего процессы фиброгенеза, способствующего восстановлению собственных антиоксидантных систем печени, обладающего противовоспалительным, регенеративным и метаболическим эффектами. Длительность терапии – в течение всего времени приема гепатотропного агента.
Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатопротекторы, силибинин, Легалон.
Для цитирования: Логинов А.Ф., Буторова Л.И., Логинов В.А. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 721–727.
Для цитирования: Логинов А.Ф., Буторова Л.И., Логинов В.А. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение. РМЖ. 2016;11:721-727.
1 Faculty of Postgraduate Education, N.I. Pirogov National Medical Surgical Center, Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
3 Outpatient Clinic No. 2 of the Department of Presidential Affairs, Moscow, Russia
Drug-induced liver injury (DILI) is a heterogeneous group of clinical morphological variants of liver damage caused by the drugs in recommended standard therapeutic doses due to the direct toxic (usually predictable), toxic immunological (idiosyncratic) or allergic effect. The range of clinical presentations is wide and often similar to «classic» liver disorders. The diagnosis is based on a detailed history of the drugs used by a patient. Patients with moderate liver damage undergoing long-term treatment with hepatotoxic drugs in outpatient care units should take silymarin to protect their liver against pharmaceuticals as early as possible.
In most cases, hepatoprotective silymarin-containing drug with high bioavailability (Legalon) effectively prevents liver damage (in patients receiving drugs with known hepatotoxic properties) or treats verified mild-to-moderate DILI. This agent inhibits liver fibrosis, recovers intrinsic liver antioxidant systems, and provides anti-inflammatory, regenerative, and metabolic effects. Legalon should be taken throughout the treatment with hepatotoxic drug.
Key words: drug-induced liver injury, hepatoprotector, silybin, Legalon.
For citation: Loginov A.F., Butorova L.I., Loginov V.A. Drug-induced liver injury: diagnosis and treatment // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 721–727.
В статье освещены вопросы диагностики и лечения лекарственных поражений печени
В последние годы существенно возросло значение лекарственных поражений печени (ЛПП), с этой проблемой сталкиваются врачи всех специальностей. Сложность диагностики ЛПП заключается в том, что клинико-лабораторные проявления и гистологические признаки могут «симулировать» другие заболевания печени или накладываться на уже имеющиеся вирусные и/или алкогольные повреждения печени. В то же время ЛПП необходимо диагностировать в более ранние сроки, т. к. продолжающийся прием лекарственных препаратов способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом.
По мнению А.О. Буеверова [1], «истинная распространенность лекарственных поражений печени остается и, по-видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых наиболее важное значение имеют:
1) нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, нейролептиков и др.);
2) нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания.
Общие факторы, предрасполагающие к появлению ЛПП, следующие:
1) назначение лекарственных средств в высоких дозах;
2) дозирование препарата без учета индивидуальных особенностей больного;
3) длительное лечение;
4) полипрагмазия;
5) заболевания печени любой этиологии;
6) фоновые системные заболевания (особенно заболевания почек).
Zimmerman в 1978 г. предложил относить вещества, вызывающие поражение печени, к одной из 2-х групп: 1) облигатные гепатотоксиканты и 2) повреждающие орган лишь у чувствительных индивидов (идиосинкразические) [2].
Облигатные гепатотоксиканты вызывают предсказуемый дозозависимый эффект, как правило, воспроизводимый в опытах на экспериментальных животных.
У небольшой части людей лекарственные вещества, не проявляющие свойства гепатотоксикантов в эксперименте, тем не менее вызывают поражения печени. В основе явления лежат генетически детерминированные особенности метаболизма ксенобиотиков и иные причины повышенной восприимчивости организма к лекарственному веществу. Этот вид патологии не воспроизводится в эксперименте и не носит дозозависимый характер. Критерии, позволяющие различить эти формы, представлены в таблице 1. Но на практике четко провести различия между прямой гепатотоксичностью и идиосинкразией удается не всегда. Более того, у восприимчивых больных некоторые лекарственные соединения, которые прежде причисляли к аллергенам, по-видимому, непосредственно повреждают мембраны гепатоцитов через промежуточные токсические метаболиты.
Токсическое вещество может непосредственно воздействовать на структуру гепатоцита (метаболит парацетамола – N-ацетил-р-бензохинон) и/или оказывать опосредованное влияние на специфические метаболические реакции (например, торможение синтеза белка при применении цитостатических антибиотиков). Большинство прямых гепатотоксикантов вызывают дозозависимый некроз печени, часто при наличии влияний на другие органы (почки). Классическим препаратом с облигатным гепатотоксическим действием является парацетамол.
Основу токсического действия лекарственных веществ на печень составляют повреждения гепатоцитов. Механизмы, лежащие в основе гепатоцитотоксического действия лекарственных веществ (табл. 2), тесно связаны между собой, часто утяжеляют действие друг друга по типу «порочного круга».
Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарствами, может быть чрезвычайно разнообразным, однако наиболее часто встречаются острые поражения по типу гепатита (приблизительно в 80% случаев). Хроническое ЛПП может быть самостоятельным заболеванием (например, при многолетнем приеме метилдофы), но обычно развивается как исход острого патологического процесса (при длительном поступлении лекарств или их комбинации).
Тяжесть течения лекарственно-индуцированных заболеваний печени варьирует от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (ФПН).
Помимо симптомов, характерных для заболеваний печени (желтуха, кожный зуд, «печеночные знаки», кровоточивость, увеличение печени и болезненность при ее пальпации), часто наблюдаются проявления общего характера (тошнота, абдоминальный дискомфорт, снижение аппетита, общая слабость, понижение трудоспособности). Хотя возможно развитие острой печеночной недостаточности, тем не менее в большинстве случаев лекарственные реакции – транзиторные и разрешаются самопроизвольно.
Латентный период при использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов, как правило, короткий (патологические проявления развиваются в пределах 48 ч от начала приема). В зависимости от степени повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) острое повреждение печени классифицируют как гепатоцеллюлярное (цитолитическое), холестатическое или смешанное, сочетающее признаки холестаза и цитолиза (табл. 3).
Чаще, в 2/3 случаев, встречается гепатоцеллюлярный тип повреждения. Повышение активности АЛТ до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная гиперферментемия; в 6–10 раз – как гиперферментемия средней степени, более чем в 10 раз – как высокая. При лекарственно-индуцированных заболеваниях печени повышение уровня АЛТ является наиболее чувствительным тестом ранней диагностики. При митохондриальных гепатоцитопатиях значительно повышается активность аспартатаминотрансферазы (АСТ). В зависимости от основного типа поражения печени клинические симптомы и изменения биохимических показателей могут варьировать в широких пределах.
Острый лекарственный гепатит разной степени тяжести, пожалуй, представляет собой наиболее часто встречающееся повреждение печени, вызванное лекарственными средствами. Как правило, он обусловлен реакциями идиосинкразии, риск развития лекарственного гепатита повышается при длительном и многократном применении препарата. В клинической картине в продромальном периоде преобладают диспепсические нарушения, астенический, аллергический синдромы. С развитием желтушного периода отмечаются потемнение мочи и осветление кала, выявляются увеличение и болезненность печени. Повышение аминотрансферазной активности и уровня ЩФ находится в прямой зависимости от цитолиза и распространения некроза печени. Увеличивается уровень γ-глобулинов в сыворотке. При отмене лекарственного препарата регресс клинической симптоматики происходит достаточно быстро. В ряде случаев лекарственный гепатит несет опасность ФПН, смертность при которой может достигать 70%. Острый лекарственный гепатит описан при назначении противотуберкулезных агентов (в особенности изониазида), аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, рифампицин), гипотензивных препаратов (метилдофа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, эналаприл, верапамил), противогрибковых средств (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина (обратимый ингибитор холинэстеразы, применяемый при болезни Альцгеймера), клоназепама (противосудорожное средство) [3, 4].
Стеатогепатит. Кортикостероиды, тамоксифен и эстрогены могут выступать в качестве «пусковых» факторов стеатогепатита у предрасположенных лиц, например, больных диабетом, ожирением центрального происхождения или гипертриглицеридемией. Лекарственно-индуцированный стеатогепатит обычно развивается на фоне длительной фармакотерапии (более 6 мес.) и, по-видимому, связан с кумуляцией препаратов. Острые жировые изменения печени могут вызывать тетрациклины, НПВС, а также кортикостероиды, вальпроевая кислота и противоопухолевые препараты. Особенностью стеатогепатита, вызванного некоторыми лекарственными средствами, является его продолжающееся прогрессирование после отмены препарата.
Хронический лекарственный гепатит могут вызывать также повторные назначения нитрофуранов при рецидивирующей мочевой инфекции, клометацин, фенофибрат (гиполипидемическое средство), изониазид (туберкулостатик), папаверин, миноциклин (антибиотик группы тетрациклинов) и дантролен (мышечный релаксант, применяется для устранения мышечных спазмов при церебральном параличе, рассеянном склерозе и травмах спинного мозга). Хронический лекарственный гепатит чаще развивается у лиц, хронически употребляющих алкоголь.
Острый холестаз описан при применении препаратов разных фармакологических групп, в т. ч. эстрогенов, анаболических стероидов, тамоксифена, нейролептиков (хлорпромазин), статинов, антибиотиков (эритромицин, оксипенициллины, фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат), антиагрегантов (тиклопидин), антигистаминных (терфенадин) и противогрибковых средств (тербинафин), НПВП (нимесулид, ибупрофен), гипотензивных (ирберсартан) и антиаритмических препаратов (пропафенон) и др.
Изолированный гепатоцеллюлярный холестаз чаще наблюдается при применении половых гормонов и анаболических стероидов. Лекарственно-индуцированная холангиопатия (холестаз в мелких или междолевых протоках) может протекать остро и саморазрешаться после отмены препарата или, напротив, принимать затяжное течение, приводя к дуктопении, а иногда и билиарному циррозу.
Диагностика лекарственных поражений печени
Ранняя диагностика ЛПП представляет особую важность из-за высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата. Возможность поражений такого рода учитывается при нарушении функции печени у пациентов, принимающих различные лекарственные препараты и препараты альтернативной медицины.
В связи с большим количеством малосимптомных лекарственно-ассоциированных заболеваний печени у больных, получающих гепатотоксичные лекарственные препараты, и при полипрагмазии целесообразно регулярно (не реже 1 р./2 нед., а при длительной терапии – 1 р./мес.) определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. Если активность трансаминаз повышена более чем в 3 раза, препарат отменяют. Альтернативой отмены препарата, а также при необходимости продолжения лечения гепатотоксичным препаратом, является снижение дозы гепатотоксиканта с приемом перорального гепатопротектора. Препаратом выбора в такой ситуации являются лекарства на основе силимарина (Легалон). Показание к немедленной отмене препарата – появление у больного лихорадки, сыпи или зуда.
Основу диагностики ЛПП составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных препаратах с оценкой длительности и дозы получаемых средств, выяснением возможности их приема в прошлом. Следует обязательно уточнить ближайший анамнез, узнать, не имел ли место прием биологических активных добавок к пище. Они формально не являются лекарственными препаратами, однако обычно позиционируются в качестве средств лечения широкого спектра заболеваний, в т. ч. и болезней печени, при этом субстанции, входящие в состав подобных средств, нередко обладают выраженными гепатотоксичными свойствами (табл. 4).
Диагноз поражений печени, ассоциированных с лекарственными средствами, является в большинстве случаев диагнозом исключения. Вариант диагностического алгоритма представлен в таблице 5.
С помощью биохимических и иммунологических исследований, ультрасонографии (а в некоторых случаях и других методов лучевой диагностики) устанавливаются заболевания печени иной этиологии. Но следует помнить, что ЛПП может накладываться на «классическое» заболевание печени и изменять его течение. Попытка повторного воздействия лекарственного вещества недопустима по этическим соображениям. Диагноз подтверждается, если клинические симптомы, изменения биохимических показателей и гистологические признаки поражения печени исчезают или уменьшаются после прекращения приема лекарства. Биопсия печени может быть показана при подозрении на предшествующую патологию печени или при отсутствии нормализации биохимических показателей после отмены лекарственного препарата. Специфических гистологических изменений для ЛПП нет. Нередко обнаруживаются гранулемы, значительная примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона разграничения между участком некроза и непораженной паренхимы. При клинико-морфологических сопоставлениях обращает на себя внимание несоответствие выраженности и объема морфологических изменений с общим относительно удовлетворительным состоянием пациента и умеренными сдвигами показателей печеночных тестов.
Лечение лекарственных повреждений печени
Первым шагом в лечении лекарственно-ассоциированных заболеваний печени должна быть отмена лекарственного средства. В большинстве случаев отмена «виновного» препарата достаточно быстро приводит к существенному улучшению клинико-лабораторных данных.
Но в практической работе это подчас очень сложная для врача задача, например, при проведении химиотерапии у онкологических больных, комплексного противотуберкулезного лечения или лечения нервно-психических заболеваний, болезней суставов, сердца и т. д. Кроме того, многокомпонентная терапия, представляющая собой комплекс потенциально гепатотоксических субстанций, нередко не позволяет конкретизировать вещество, вызвавшее патологическую реакцию.
В случае назначения врачом препарата с заведомо известным гепатотоксичным действием (парацетамол, химиотерапевтические средства) или повторного назначения курса медикаментозного лечения, при котором ранее отмечались отрицательные биохимические изменения печеночных проб, с первого дня лечения в терапию включают гепатозащитные средства (флавоноиды расторопши) (табл. 6).
В некоторых случаях предупредить ЛПП можно путем коррекции доз применяемых лекарственных средств. Например, у лиц, хронически употребляющих алкоголь, доза парацетамола не должна превышать 2 г/сут. При реакциях гиперчувствительности следует избегать препаратов, способных вызывать перекрестные аллергические реакции, т. е. представителей той же химической группы, например, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, галогенированных анестетиков и т. д.
Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований демонстрируют терапевтический эффект при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени некоторых препаратов из группы гепатопротекторов.
Само понятие «гепатопротекторы» по определению является нестрогим и достаточно произвольно трактуется разными специалистами. В наиболее распространенном понимании это класс препаратов, которые независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям [5]. Цели назначения гепатопротекторов при лекарственно-индуцированных заболеваниях печени – восстановление и/или поддержание гомеостаза печеночных клеток.
В клинической практике прежних лет в качестве гепатопротекторов применялись самые разные препараты, многие из которых оказались малоэффективными и вышли из употребления. В настоящее время при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени преимущественно используются лекарства, представленные в таблице 6.
Основные требования к «идеальному» гепатопротектору были сформулированы R. Preisig:
– достаточно полная абсорбция;
– наличие эффекта первого прохождения через печень;
– выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
– возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
– подавление фиброгенеза;
– стимуляция регенерации печени;
– естественный метаболизм при патологии печени;
– экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
– отсутствие токсичности.
В практике терапевта, имеющего чаще дело с проявлениями умеренной гепатотоксичности медикаментов, целесообразно использовать не инфузионные, а пероральные формы гепатопротекторов, не требующие пребывания пациентов даже в условиях дневного стационара. Такому условию лучше всего отвечает оригинальный препарат на основе расторопши, содержащие максимальное количество силимарина. Силимарин – общее название химически связанных изомеров флавонолигнана из плодов расторопши. Основными биофлавоноидами в силимарине являются: силибинин, силидианин, силикристин, изосилибинин, среди которых силибинин обладает наибольшей биологической активностью. Полный спект действий силимарина на примере оригинального препарата Легалон отражен в таблице 8. Многочисленные исследования доказали, что силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая нормальную дезинтоксикационную функцию печени. Гепатопротективные свойства силимарина (силибинина) связаны не только с восстановлением собственных антиоксидантных систем печени. Силимарин и сам является антиоксидантом благодаря наличию в молекуле фенольной структуры. Силибинин связывает свободные радикалы в гепатоцитах и превращает их в менее агрессивные соединения. Тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида – маркера оксидантного стресса, так и предотвращает действие ФНО-α на активацию реактивных форм кислорода, что также приводит к прерыванию процесса ПОЛ. Антиоксидантное действие силимарина и торможение реакций ПОЛ отчетливо продемонстрировано in vitro. Флавоноиды расторопши проявляют в 10 раз более высокую антиоксидантную активность, чем токоферол.
Механизм противовоспалительного действия силибинина связан с его способностью ингибировать липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты с подавлением синтеза активных медиаторов воспаления, особенно лейкотриенов В-4 в купферовских клетках. В большом количестве экспериментов была показана способность силимарина подавлять активацию NF-kB в клеточных культурах. NF-kB – ключевой регулятор воспалительных и иммунных реакций, который, связываясь с ДНК, вызывает экспрессию генов.
Важной направленностью метаболического действия флавоноидов расторопши является способность активизировать синтез белков и фосфолипидов и поддерживать процесс регенерации гепатoцитов. Силибинин стимулирует в гепатоцитах активность ядерной РНК-полимеразы А, форсирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества рибосом и к активации биосинтеза структурных и функциональных белков.
Сравнительная характеристика силимаринсодержащих препаратов представлена в таблице 7.
Гепатопротектор Легалон, получаемый из плодов расторопши, включает максимальное количество силимарина и силибинина благодаря запатентованной технологии производства увеличения концентрации силибинина в лекарственном субстрате. Это позволяет достигнуть более высокой по сравнению с аналогичными препаратами биодоступности, т. е. удовлетворяет большинству требований, предъявляемых к гепатопротекторам.
При приеме внутрь препарат Легалон быстро растворяется и поступает в кишечник. После всасывания в кишке через систему воротной вены 85% силибинина через 45 мин поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах. В печени силимарин метаболизируется путем конъюгации, не образует активных метаболитов. 80% активного вещества при первом прохождении через печень выделяется с желчью в соединении с глюкуронидами и сульфатами. Вследствие деконъюгации в кишечнике до 40% силимарина, выделившегося с желчью, вновь реабсорбируется и вступает в энтерогепатическую циркуляцию. Максимальная концентрация в желчи в 100 раз выше, чем в плазме. Концентрация силибинина после многократного приема стабилизируется, и препарат в организме не накапливается.
Регенеративный механизм действия Легалона обусловлен возможностью образования комплекса со стероидными цитоплазматическими рецепторами и транспортируется внутрь ядра клетки, где активирует РНК-полимеразу А. При этом силибинин не оказывает влияния на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках с максимальным уровнем синтеза ДНК, что исключает возможность его пролиферативного действия.
Эксперты FDA 1 и EMEA 2 одобрили применение препарата Легалон в качестве гепатопротективного средства с доказанной способностью восстанавливать дезинтоксикационную функцию печени (табл. 8).
Легалоном следует сопровождать лекарственную терапию с первых дней лечения, т. к., по данным многочисленных исследований, более ранний старт гепатопротективной защиты значительно снижает риск хронизации заболевания.
Препарат целесообразно применять у больных с ЛПП с клиническими и биохимическими признаками активности профилактическими курсами при необходимости длительного приема гепатотоксичных препаратов (например, цитостатиков, НПВП, антиаритмических средств, антидепрессантов, контрацептивов и т. д.), при вынужденной полипрагмазии (особая группа риска – женщины после 40 лет). Лекарственную терапию пациентам с указанием в анамнезе на диффузные заболевания печени любой этиологии или страдающим алкогольной и никотиновой зависимостью следует также проводить в сочетании с приемом Легалона. Работникам вредных химических производств рекомендуется профилактический прием препарата.
Способы применения:
1. При ЛПП с умеренно выраженным цитолитическим синдромом: по 70 мг 3 р./сут в течение 3–4 мес.
2. При тяжелых ЛПП: 140 мг 3 р./сут 3–4 нед., с переходом на поддерживающие дозы 70 мг 3 р./сут 3–4 мес.
3. При хронических интоксикациях печени (лекарствами, промышленными, бытовыми гепатотоксичными соединениями): по 70 мг 3 р./сут курсами по 3–4 мес. 2–3 р./год.
4. При необходимости медикаментозной терапии пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии: 140 мг 3 раза на время проведения лечения и далее по 70 мг в течение 3–4 мес.
5. Для профилактики ЛПП работникам вредных производств: по 70 мг длительно.
Лечение ЛПП остается традиционно трудной проблемой для практических врачей. Отмена гепатотоксичного препарата зачастую невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента, либо без существенного ухудшения качества его жизни. Вместе с тем широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно оптимистично оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии лекарственно-индуцированных повреждений печени гепатопротекторами.
Заключение
В печени происходит метаболизм большинства лекарственных препаратов. При заболеваниях печени любой этиологии, при длительном применении препаратов, полипрагмазии нарушается ее способность метаболизировать лекарственные средства, поэтому при их назначении в обычных дозировках могут возникать неожиданные токсические реакции.
Возможность токсических эффектов лекарственных препаратов всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике печеночной недостаточности, желтухи, повышении уровня трансаминаз. К изолированному повышению маркеров цитолиза на фоне приема лекарств необходимо относиться с большой настороженностью, т. к. это может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени.
Выявление лекарственных гепатитов по-прежнему остается одной из самых трудных задач медицины. Диагноз устанавливается редко и, как правило, на стадии желтухи или гепатомегалии. Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарственными веществами, чрезвычайно разнообразен, эти проявления часто имеют сходство с «классическими» формами печеночных болезней. Основу диагностики составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных средствах.
Следует иметь в виду (в связи с большим количеством малосимптомных ЛПП), что у больных, получающих потенциально гепатотоксичные лекарственные препараты, целесообразно регулярно определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови.
Для ускоренного восстановления структуры и функции печени используются гепатопротективные средства. Для амбулаторно-поликлинического звена целесообразно использовать пероральные формы медикаментов на основе силимарина с первого дня лекарственной терапии. Препаратом выбора из силимаринсодержащих гепатопротекторов является оригинальный гепатопротектор Легалон.
1 Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и ле-
карственных препаратов (FDA, Food and Drug Administration) – пра-
вительственное агенство, подчиненное Министерству здравоохра-
нения США.
2 Европейское агентство лекарственных средств (EMEA, European
Medicines Agency) – агентство по оценке лекарственных препара-
тов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской
фармакопее.