Чем меньше токсична доза тем выше токсичность

GN1204: Безопасность жизнедеятельности

Ядом может стать любое вещество, попавшее в организм человека в токсической дозе (обычная поваренная соль или даже кислород — при давлении, превышающем 1 атм. (например, при погружении под воду), токсически воздействующий на легкие и ЦНС человека). Однако к ядам, как правило, относятся вещества, проявляющие вредное действие в обычных условиях и в относительно небольших количествах.

Химические вещества (органические, неорганические, элемент-органические) в зависимости от их возможного негативного (токсического) влияния на человека и окружающую среду при практическом применении подразделяются на:

Токсическое воздействие во многом зависит от пути поступления яда организм человека.

Большая группа химических веществ и соединений, встречающихся в производстве в виде сырья, промежуточных или готовых продуктов, относится к промышленным ядам. В организм они могут проникать через органы дыхания (преимущественно), желудочно-кишечный тракт и неповрежденную кожу. Эти яды могут стать причиной снижения резистентности (устойчивости) организма и его повышенной заболеваемости.

При попадании яда в желудочно-кишечный тракт чаще возникают бытовые отравления (ядохимикатами, средствами бытовой химии и лекарствами).

При попадании яда непосредственно в кровь (при укусах змей или насекомых или при внутривенном введении веществ) возможны тяжелые острые отравления.

По показателю токсичности вещества подразделяют на: чрезвычайно токсичные, высокотоксичные, умеренно токсичные и малотоксичные.

Критерии токсичности вредных веществ — это количественные показатели токсичности и опасности вредных веществ. Токсический эффект при действии различных доз и концентраций ядов может проявиться функциональными и структурными (патоморфологическими) изменениями или гибелью организма. В первом случае токсичность принято выражать в виде действующих, пороговых и недействующих доз и концентраций, во втором — в виде смертельных концентраций.

Смертельные, или летальные, дозы %%(DL)%% при введении в желудок или в организм другими путями или смертельные концентрации %%(CL)%% могут вызывать единичные случаи гибели (минимальные смертельные) или гибель всех организмов (абсолютно смертельные).

В качестве показателей токсичности пользуются среднесмертелъными дозами и концентрациями (показателями абсолютной токсичности):

Степень токсичности вещества определяется как отношение

чем меньше значения токсичности %%DL_<50>%% и %%CL_<50>%%, тем выше степень токсичности.

Об опасности ядов можно судить также по значениям порогов вредного действия (однократного, хронического) и порога специфического действия.

Порог вредного действия (однократного или хронического) — это минимальная (пороговая) концентрация (доза) вещества, при воздействии которой в организме возникают изменения биологических показателей на организменном уровне, выходящие за пределы приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология.

Порог однократного действия обозначается %%Lim_<ас>%%, порог хронического — %%Lim_%%, порог специфического — %%Lim_%%.

Эффект токсического действия различных веществ зависит от количества попавшего в организм вещества, его физических свойств, длительности поступления, химизма взаимодействия с биологическими средами (кровью, ферментами). Кроме того, эффект зависит от пола, возраста, индивидуальной чувствительности, путей поступления и выведения, распределения в организме, а также метеорологических условий и других сопутствующих факторов окружающей среды.

Источник

Свойства токсиканта, определяющие токсичность

Токсичность разных веществ не одинакова. Поскольку она проявляется во взаимодействии ксенобиотика с биологической системой, её величина зависит от свойств как токсиканта, так и биосистемы и в конечном итоге определяется:

1. Способностью вещества достичь структуры-мишени, взаимодействие с которой инициирует токсический процесс;

2. Характером и прочностью связи, образующейся между токсикантом и структурой-мишенью;

3. Значением структуры-мишени для поддержания гомеостаза в организме.

Строение биологических систем, особенности их морфо-функциональной организации в значительной степени неизменны в масштабах исторически обозримого времени. В этой связи, поскольку вещество обладает вполне определенными свойствами, оно оказывает на организм (биологическую систему) воспроизводимый с известным постоянством эффект. Изменение свойств действующего фактора (воздействие другим веществом) будет сопровождаться качественными и/или количественными изменениями развивающихся эффектов. Важнейшим принципом токсикологии является зависимость качественных и количественных характеристик развивающегося токсического процесса от строения действующего вещества.

Строение вещества определяет размеры молекулы, её массу, растворимость, летучесть, агрегатное состояние при нормальных условиях и химическую активность. Все эти свойства влияют на токсичность вещества, вместе с тем, ни одно из них не является единственно значимым.

Размеры молекулы токсиканта оказывают влияние на его биологическую активность в силу ряда причин:

а). С увеличением молекулярной массы затрудняется процесс поступления токсиканта в организм и распределения его в органах и тканях.

Для высокомолекулярных соединений процесс прохождения через барьерные структуры, как правило, затруднен. С другой стороны липофильные вещества, порой, не смотря на большие размеры молекул, относительно легко проходят через биологические барьеры. Большие молекулы веществ плохо растворимых в воде и липидах (искусственные и естественные полимеры) практически не проникают во внутренние среды организма и, следовательно, не обладают общетоксическим действием.

б). С увеличением молекулярной массы увеличивается число возможных изомерных форм молекулы токсиканта и, одновременно, возрастает специфичность их действия.

Поскольку структуры организма, вступающие во взаимодействие с токсикантом, в большинстве случаев имеют вполне определённую пространственную организацию, активность действующего вещества существенно зависит от его конформации. Чем больше молекула, тем отчетливее выступает эта зависимость. Так, низкомолекулярные предельные углеводороды и некоторые их производные действуют практически неспецифично, причем, как на одноклеточные, так и на сложно организованные многоклеточные организмы. Малые размеры этих молекул обусловливают ограниченное количество их изомерных форм, а следовательно увеличивают количество участков их неспецифического связывания в организме.

С увеличением размеров молекул веществ возрастает число токсикантов, имеющих одинаковую массу и близкое строение, но обладающих совершенно различной токсичностью. Так, из более чем 100 изомеров тетрахлор-пара-дибензодиоксина, высокой токсичностью обладает лишь один: 2,3,7,8-тетрахлор-пара-дибензодиоксин.

Для группы высокомолекулярных веществ (полимеры), однако, также достаточно характерно неспецифическое действие. Оно может быть обусловлено, например, модификацией коллоидно-осмотического давления крови.

в). С увеличением размеров молекулы возрастает вероятность взаимодействия токсикантов с биосубстратом за счет сил Ван-дер-Ваальса (см. ниже).

2. Геометрия молекулы токсиканта

Молекулы веществ могут быть ригидными и гибкими. Ригидные молекулы имеют постоянную пространственную организацию. Это прежде всего вещества, образованные циклическими радикалами, содержащие поливалентные мостиковые связи (алкалоиды, полигалогенированные дибензофураны, бенз(а)пирен и многие другие). Конформация «гибких» молекул, содержащих в структуре алифатические цепи, группы, соединенные простыми связями, всегда неопределенна, за счет постоянного изменения во времени взаиморасположения радикалов. Однако и у этих веществ порой можно выделить предпочтительную конформацию. Так, наиболее вероятна форма молекулы 1,2-дихлорэтана, при которой атомы хлора находятся в наибольшем удалении друг от друга (транс-изомер) (рисунок 1).

Рисунок 1. Цис- и транс-форма дихлорэтана

Большое количество химических веществ, отличающихся высокой токсичностью, существует в форме изомеров. Основные формы изомерии это: структурная, оптическая, геометрическая, таутомерия (проблема глубоко рассматривается в современных курсах «Общей химии»).

1. Чем специфичнее взаимодействие вещества и рецептора, тем отчетливее различия в действии изомеров. Поскольку токсичность в значительной степени определяется специфичностью взаимодействия токсиканта со структурами-мишенями, имеющими большое значение в поддержании гомеостаза в организме, можно утверждать, что чем выше токсичность вещества, тем существеннее различия биологической активности его изомеров.

2. Если асимметричный атом в молекуле токсиканта занимает ключевую позицию, определяющую во многом его эффект, то различия в действии изомеров, как правило, существенны. И напротив, если асимметричный атом находится в положении, не определяющем биологический эффект, то стереоизомеры обладают практически одинаковой токсичностью.

3. Чем жестче конформация рецептора, тем более выражены различия активности, действующих на него изомеров токсиканта. Так, структурная гибкость Н-холинорецепторов ганглионарных и нейромышечных синапсов выражена на столько, что стереоизомеры веществ, взаимодействующих с ними, обладают практически одинаковой активностью.

Различия в токсичности стереоизомеров могут быть связаны не только с особенностями их токсикодинамики, но и токсикокинетики (активный транспорт через мембраны, метаболизм). Так, алкалоид L-скополамин быстро разрушается эстеразой плазмы крови кролика на L-троповую кислоту и тропин (скопин), утрачивая биологическую активность. D-скополамин не разрушается энзимом и поэтому действует значительно дольше.

3. Физико-химические свойства вещества

Физико-химические свойства веществ существенным образом сказываются на их токсичности. Определяющими являются: растворимость в воде, растворимость в липидах, кислотно-основная природа токсиканта.

А. Растворимость в воде.

Таблица 1. Растворимость некоторых производных бензола в воде (г/100г; С30 0 )

Источник

GN1204: Безопасность жизнедеятельности

Классификация химических веществ по основным токсикологическим критериям приведена на рисунке.

Общая классификация химических веществ

Общетоксические вещества вызывают отравление организма (пестициды, минеральные удобрения, выхлопные газы, синильная кислота и др.).

Раздражающие вещества вызывают раздражение слизистых оболочек и верхних дыхательных путей (насморк, слезотечение, кашель): это кислоты, щелочи, хлор, аммиак, сера, фтор и др.

Канцерогенные вещества приводят к росту раковых клеток (асбест, мышьяк, бензапирен и др.).

Мутагенные вещества приводят к изменению наследственности (свинец, марганец, ртуть).

Сенсибилизирующие вещества вызывают аллергические реакции (ртуть, лаки и краски, никель).

В организм человека химические вещества могут поступать через органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, кожу и слизистые, а также непосредственно в кровь (при внутривенном введении).

В результате воздействия токсического вещества у человека возможно развитие следующих состояний:

отравление развивается в острой, подострой и хронической формах:

Результат воздействия химических веществ на человека представлен на рисунке.

Химические вещества обладают общей и избирательной токсичностью. По избирательной токсичности (преимущественному действию) выделяют яды:

Источник

Зависимость доза-эффект в токсикологии

Таблица 1. Зависимость между концентрацией формальдегида во вдыхаемом воздухе и выраженностью токсического процесса

Клинические проявления

Непереносимый запах

Раздражение верхних дыхательных путей

Сильное раздражение слизистой дыхательных путей

Раздражение глубоких дыхательных путей

Воспалительный процесс в легких; токсический отек

(P.M. Misiak, J.N. Miceli, 1986)

Таблица 2. Зависимость между концентрацией этанола в крови и выраженностью токсического процесса

Концентрация
мг/100 мл

Клинические проявления

Изменение настроения; прогрессирующее нарушение координации движений, сенсорных функций; изменение поведения

Выраженные нарушения мышления; увеличение времени реакции на внешние раздражители; атаксия

Тошнота; рвота; выраженная атаксия

Гипотермия; дизартрия; амнезия; 1 стадия анестезии

(T.G. Tong, D. Pharm, 1982)

2. Зависимость » доза-эффект» на уровне отдельных клеток и органов

2.3.1. Описание взаимодействия » токсикант-рецептор» в соответствии с законом действующих масс

В простейшем случае для описания процесса образования комплекса вещества и рецептора применяют кинетические характеристики реакции второго порядка.

В соответствии с законом действующих масс:

С учетом уравнений (2) и (3), имеем

2.3.2. Более сложные модели взаимодействия » токсикант-рецептор»

Экспериментально получаемые кривые связывания токсиканта на рецепторах не редко более крутые или более пологие, чем следует ожидать, исходя из закона действующих масс. Иногда выявляются кривые со сложной зависимостью степени насыщения рецептора токсикантом от его концентрации. Эти отклонения обычно объясняют тремя обстоятельствами:
1. Реакция между веществом и рецептором не является бимолекулярной. В этом случае требуется иная форма задания зависимости, чем представленная уравнением (4):

Рисунок 1. Влияние прилокаина на процесс связывания ацетилхолина с холинорацептором (J.B. Cohen et al., 1974)

Как следует из уравнения (10)

Подстановка выражения (6) в уравнение (12) приводит к

Если концентрация готовых к взаимодействию с агонистом рецепторов уменьшается в q раз (при необратимой блокаде рецепторов антагонистом), то реальная эффективность изучаемого вещества становится равной qе, тогда уравнение (13) принимает вид

Данная закономерность графически представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Действие гистамина на препарат тонкой кишки морской свинки в условиях возрастающей блокады рецепторов дибенамином (ЕД 50 = 0,24мкМ; К А = 10мкМ; е = 21) (R.F. Furchgott, 1966)

Еще одна концепция, позволяющая описать зависимость между действующей концентрацией вещества и выраженностью развивающегося эффекта, предложена Ариенсом (1954). Автор предлагает характеризовать исследуемое вещество величиной, обозначаемой как » внутренняя активность» ( Е )

( Е ) = Е А.MAX /E M (15)

2.4.2. Теория » скорости взаимодействия»

2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора

3. Зависимость » доза-эффект» на уровне организма

Биологическими системами, в отношении которых в токсикологии изучается зависимость » доза-эффект» являются ткани, органы, целостный организм. Чувствительность различных органов и систем организма к токсиканту не одинакова. Вот почему этот этап исследований необходим для развернутой характеристики токсичности исследуемого вещества.
Изучение изолированных органов в искусственных условиях, моделирующих естественную среду, имеют большое значение для выяснения механизмов взаимодействия токсиканта и организма. Описанные выше теории рецепторного действия токсикантов сформулированы, в основном, на основе данных, полученных в опытах именно на изолированных органах. Не удивительно, что и в настоящее время исследования на этих объектах занимают важное место в токсикологии.

3.2.1. Среднеэффективная доза (ЕД 50 )

Изолированный орган

ацетилхолин
ареколин
пилокарпин

Другим параметром зависимости » доза-эффект» является относительная активность токсиканта, величина, определяемая как отношение эффекта, вызываемого токсикантом в данной дозе, к максимально возможному эффекту, развивающемуся при действии на биосистему. Это характеристика определяется, как указывалось выше, величиной внутренней активности вещества ( Е ).
В узком смысле слова это понятие описывает феномен различия свойств агонистов, с учетом четко очерченных представлений о механизме их токсического действия. Однако в настоящее время его не редко трактуют в расширенном смысле, как показатель сравнения активности веществ, обладающих определенными свойствами, без учета механизмов, посредством которых они инициируют наблюдаемый эффект. На рисунке 4 представлены кривые » доза-эффект» серии веществ, различающихся значением величин Е и, соответственно, ЕД 50, действующих на парасимпатический отдел вегетативной нервной системы.

Рисунок 5. Построение усредненной кривой доза-эффект с использованием данных, полученных на нескольких биопрепаратах с различной чувствительностью к исследуемому токсиканту. Использование метода усреднения доз, вызывающих одинаковые эффекты (А) дает правильный результат. Метод усреднения эффектов (В) приводит к » уплощенной» результирующей кривой.

3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект

3.4.1. Параллельный сдвиг кривой » доза-эффект»

Поскольку координаты, в которых регистрируются эффекты, и наблюдается параллельный сдвиг, полулогарифмические, при логарифмировании обеих частей уравнения (16) имеем

3.4.2. Снижение максимальных значений кривой » доза-эффект»

Для расчета этой величины необходимо экспериментально определить максимально возможное снижение эффекта агониста в присутствии насыщающей концентрации антагониста (Е АВ*М ). Тогда

3.4.3. Параллельный сдвиг с одновременным снижением максимальных значений

На практике чрезвычайно редко приходится сталкиваться с веществами (антагонистами), вызывающими либо только параллельный сдвиг, либо только снижение максимальных значений кривой » доза-эффект» для агониста. Как правило, выявляются оба эффекта. В этой связи становиться понятным, что деление многих ксенобиотиков на группы конкурентных и неконкурентных антагонистов ряда рецепторов носит во многом механистический характер. Тем не менее и в данном случае имеется необходимость количественной характеристики действия вещества.
рD 2 рассчитывается в соответствии с уравнением (22), в которое вместо значений эффектов Е А и Е АВ подставляют значения Е АМ и Е АМВ (рисунок 7).

3.5. Определение кажущихся констант диссоциации комплекса » агонист-рецептор»

Процесс подготовки данных представлен на рисунке 8:

4. Зависимость » доза-эффект» в группе

4.1. Зависимость » доза-эффект» для одного токсиканта

4.1.1. Анализ зависимости » доза-эффект» методом формирования подгрупп

Наиболее распространенный способ определения зависимости » доза-эффект» в группе состоит в формировании в этой группе подгрупп. Животным, входящим в подгруппу токсикант вводят в одинаковой дозе, а в каждой последующей подгруппе доза увеличивается. Формирование подгрупп должно осуществляться методом случайных выборок. С увеличением дозы будет увеличиваться часть животных в каждой из подгрупп, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемую при этом зависимость можно представить в виде кумулятивной кривой частот распределения, где количество животных с положительной реакцией на токсикант (часть общего количества животных в подгруппе) является функцией дозы (рис. 9)

доза

Рисунок 10. Вариант кумулятивной кривой » доза-эффект» с выраженным гиперреактивным компонентом

Методом формирования подгрупп можно определить зависимость выраженности оцениваемого эффекта (например, степень падения артериального давления, снижения двигательной активности и т.д.) от действующей дозы токсикант. В этом случае, на основе полученных данных определяют среднюю величину эффекта, развившегося в подгруппе испытуемых на вещество в веденной дозе, и определяют доверительный интервал показателя в каждой точке. Затем строят график зависимости величины эффекта от введенной дозы, путем нахождения аппроксимационной кривой через » облако» точек (рисунок 12).

4.1.2. Анализ зависимости » доза-эффект» без формирования подгрупп

При изучении действия быстро распределяющихся, но медленно выводящихся из организма веществ можно обеспечить их постепенное внутривенное введение лабораторному животному, до наступления вполне определенного по выраженности токсического эффекта (например, снижение частоты дыхания на 40%). Таким образом, появляется возможность для каждого отдельного организма определить дозу вещества, вызывающую желаемый эффект. Исследование проводится на достаточно большой группе животных. Если построить график зависимости числа животных, у которых эффект развился от величины использованных доз, то получим уже известную S-образную кривую, анализ которой осуществляется по общим правилам.

4.1.3. Зависимость » доза-эффект» по показателю летальность

Таблица 4. Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина для лабораторных животных

Смертельная доза (мг/кг)

Подкожно
Внутримышечно
Внутривенно
через рот

Внутривенно
через рот

Предполагается, что при непродолжительной ингаляции веществ одинаковый эффект (гибель лабораторных животных) будет достигаться как при краткой экспозиции высоких доз, так и более продолжительном воздействии веществ в меньших концентрациях, при этом произведение времени на концентрацию для вещества остается неизменным. Наиболее часто к определению токсодоз веществ, прибегали для характеристики боевых отравляющих веществ. Величины токсичности некоторых ОВ представлены на таблице 5.

Таблица 5. Токсодозы отравляющих веществ (при ингаляционном воздействии)

1. Удушающего действия
— хлор
— фосген
— дифосген
— хлорпикрин
2. Общеядовитого действия
— мышьяковистый водород
— синильная кислота
— хлорциан
3. Кожно-нарывного действия
а. Соединения мышьяка:
— метиларсиндихлорид
— этиларсиндихлорид
— фениларсиндихлорид
— 2-хлорвиниларсиндихлорид
б. Иприты:
— дихлор-диэтилсульфид
— трихлор-триэтиламин
4. Нервно-паралитического действия (ФОВ)
— табун
— зарин
— зоман
— Vx

Вещества с пологой зависимостью » доза-эффект» представляют большую опасность для лиц с выраженной гиперчувствительностью к токсикантам. Вещества с высокой крутизной зависимости более опасны для всего населения, поскольку даже несущественное увеличение доза по сравнению с минимально действующей приводит к развитию эффекта у большинства популяции.

4.1.3.2. Определение безопасных доз действия токсикантов

Пример, представленный на рисунке 14, комментирует определение безопасной дозы.

Рисунок 14. Графический метод определения порога безопасного действия ксенобиотика.

4.1.3.3. Интерпретация и практическое использование результатов

На основе полученных характеристик ксенобиотик может быть отнесен к одному из четырех классов токсичности (Таблица 6).

Таблица 6. Классификация ксенобиотиков по степени токсичности

Источник