Чем может осложниться повторное введение тоцилизумаба
Чем может осложниться повторное введение тоцилизумаба
Результаты исследования, проведенного в 3 больницах Италии и опубликованного в журнале Lancet Rheumatology, продемонстрировали значимое снижение риска инвазивной ИВЛ или смерти у пациентов с тяжелым течением пневмонии, вызванной COVID-19, получавших ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб внутривенно (в/в) или подкожно (п/к) по сравнению со стандартным лечением.
Из 1351 госпитализированного пациента 544 (40%) имели тяжелую пневмонию, вызванную COVID-19, и были включены в ретроспективное наблюдательное когортное исследование. Включенные пациенты имели один из следующих признаков: наличие ЧДД 30 или более в минуту, SaO2 менее 93% при дыхании атмосферным воздухом, отношение PaO2 к FiO2 менее 300 мм рт.ст. в атмосферном воздухе в сочетании с инфильтрацией легких более 50% в течение 24-48 ч, согласно китайским рекомендациям по ведению COVID-19 (версия 6.0). Все пациенты получали стандартную терапию (т.е. кислородотерапия, гидроксихлорохин, азитромицин, антиретровирусные препараты и низкомолекулярный гепарин). Отобранная подгруппа пациентов (n=179) также получала тоцилизумаб. Критериями исключения применения тоцилизумаба были сопутствующая инфекция, отличная от COVID-19; соотношение PaO2/FiO2 более 300 мм рт.ст.; хроническое или текущее применение глюкокортикоидов; наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на моноклональные антитела; нейтропения менее 500/мкл или тромбоцитопения менее 50×109; активный дивертикулит, воспалительные заболевания кишечника или другие симптоматические заболевания ЖКТ; тяжелое гематологическое заболевание, поражение почек или печени.
В результате 57 (16%) из 365 пациентов в группе стандартной терапии нуждались в ИВЛ, по сравнению с 33 (18%) из 179 пациентов, получавших тоцилизумаб (р=0,41; 16 (18%) из 88 пациентов, получавших в/в лечение, и 17 (19%) из 91 пациента, получавших п/к лечение). 73 (20%) пациента в группе стандартной терапии умерли, по сравнению с 13 (7%; р
ТОЦИЛИЗУМАБ (TOCILIZUMAB) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.
В клинических исследованиях показана эффективность тоцилизумаба в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.
Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ.
Фармакокинетика
У детей с сЮИА V d в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере – 1.6 л, а V d в равновесном состоянии составляет 2.54 л.
После в/в инфузии тоцилизумаба выведение из системного кровотока носит двухфазный характер.
При ревматоидном артрите при дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели T 1/2 составляет до 13 дней.
При сЮИА при дозе тоцилизумаба 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг и 12 мг/кг для детей с массой тела 1/2 на 12 неделе составляет до 23 дней.
Показания активного вещества ТОЦИЛИЗУМАБ
Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
Режим дозирования
Вводят в/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум, 1 ч, 1 раз в 4 недели. Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг.
Побочное действие
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, крапивница.
Со стороны системы кроветворения: часто – лейкопения, нейтропения.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нефролитиаз.
Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипотиреоз.
Противопоказания к применению
Активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом; возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом; комбинация с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами; повышенная чувствительность к тоцилизумабу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять тоцилизумаб при беременности, за исключением тех случаев, когда имеется доказанная клиническая необходимость.
Неизвестно, выделяется ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG с грудным молоком, системная абсорбция тоцилизумаба при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения. При принятии решения о продолжении/прерывании грудного вскармливания или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует учитывать ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребенка.
Особые указания
Не следует начинать лечение тоцилизумабом у пациентов с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапию тоцилизумабом следует прервать до устранения инфекции. С осторожностью применять у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой активности или у пациентов с сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы.
С осторожностью применять у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
До начала лечения тоцилизумабом, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения тоцилизумабом.
Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией тоцилизумабом, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
В период лечения следует регулярно контролировать количество нейтрофилов, тромбоцитов в периферической крови, активность печеночных трансаминаз и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования.
Терапия тоцилизумабом не рекомендуется при значениях АЛТ или АСТ в 5 раз выше ВГН.
При повышении показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) при ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Учитывая тот факт, что при терапии тоцилизумабом, часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Лекарственное взаимодействие
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.
У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T 1/2 тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное или группировочное наименование
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав
1 мл препарата содержит:
действующее вещество: тоцилизумаб – 20 мг;
вспомогательные вещества: полисорбат 80 – 0.5 мг, сахароза – 50.0 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат – q.s., натрия дигидрофосфата дигидрат – q.s., вода для инъекций – q.s.
Описание
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)
Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рPA), ранее не получавших терапию МТ
При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 Клиническая эффективность при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите (пЮИА)
Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соответственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74.4%, 73.2% и 64.6%, соответственно.
Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА)
Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (р 0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо – 77% против 19%, соответственно (р 10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (р Доклинические данные безопасности
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.
Фармакокинетика
Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, период полувыведения (t1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации. Популяционный ФК анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.
ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.
Таблица 1. Прогнозируемые средние ФК параметры (±стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА.
| Параметр тоцилизумаба | 4 мг/кг 1 раз в четыре недели | 8 мг/кг 1 раз в четыре недели |
| Максимальная концентрация (Сmax), мкг/мл | 83.8 ±23.1 | 182 ±50.4 |
| Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл | 0.5±1.5 | 15.9±13.1 |
| Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл | 17.8±6.1 | 56.6±19.3 |
| Кумулятивная Сmax | 1.01 | 1.09 |
| Кумулятивная Ctrough | 2.62 | 2.47 |
| Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* | 1.09 | 1.32 |
* τ – на протяжении 4 недель
При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный период полувыведения составляет приблизительно 21.5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). В то время как после внутривенного введения (в/в) Сmax дозозависимо увеличивается между дозами 4 мг/кг и 8 мг/кг каждые 4 недели, более чем дозозависимое увеличение наблюдалось для Cmean и Ctrough. В равновесном состоянии значения Cmean и Ctrough были в 3.2 и 32 раза выше при применении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Коэффициенты накопления AUC и Сmax после многократного применения тоцилизумаба в дозах 4 мг/кг и 8 мг/кг каждые 4 недели были ниже, чем коэффициенты накопления Ctrough (2.62 и 2.47), благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.
Более 90% равновесного состояния при Сmax достигается после первой в/в инфузии; 90% равновесное состояние при AUCτ и Cmean достигается после первой и третьей в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и 8 мг/кг, соответственно; приблизительно 90% равновесное состояние при Ctrough достигается после четвертой в/в инфузии тоцилизумаба.
Масса тела является значимым фактором, влияющим на ФК тоцилизумаба. При в/в инфузии, рассчитанной в мг на кг массы тела, у пациента с массой тела >100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция в равновесном состоянии по сравнению со средним значением в популяции пациентов. Таким образом, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела >100 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
После внутривенного применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к двенадцатой неделе при введении в дозе 10 мг/кг (масса тела 30 кг).
Таблица 2. Прогнозируемые средние ФК параметры (±стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА.
| Параметр тоцилизумаба | 8 мг/кг 1 раз в четыре недели (масса тела >30 кг) | 10 мг/кг 1 раз в четыре недели (масса тела * τ – на протяжении 4 недель Системный ювенильный идиопатический артрит После внутривенного применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к восьмой неделе при введении в дозе 12 мг/кг и 8 мг/кг 1 раз в 2 недели. Таблица 3. Прогнозируемые средние ФК параметры (±стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА.
|