Чем можно заменить левотироксин

11.04.202210.04.2022 admin 0 Comments

Проблема взаимозаменяемости препаратов L-тироксина

Назначение заместительной терапии при гипотиреозе требует тщательного подбора дозы препарата, а после достижения компенсации – динамического наблюдения с контролем уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Целью лечения гипотиреоза является стабильное поддержание концентрации тиреоидных гормонов на нормальном физиологическом уровне. На сегодняшний день левотироксин – наиболее часто принимаемый гормональный препарат в мире, причем большинство пациентов получают монотерапию левотироксином. Ежедневный однократный его прием (стандартная доза 1,6 мкг/кг, но может варьировать в зависимости от возраста и других факторов) позволяет поддерживать эутиреоидное состояние. Одна из самых значимых проблем применения левотироксина связана с взаимозаменяемостью препаратов этого гормона. Препараты-синонимы содержат одно и то же активное лекарственное вещество, но могут отличаться по составу вспомогательных веществ; кроме того, различия могут быть и в технологическом процессе производства препаратов разными предприятиями-производителями.

Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены для придания лекарственной форме технологических свойств, обеспечивающих точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность в процессе хранения. Они должны быть химически индифферентными и не должны оказывать отрицательного влияния на организм пациента. В настоящее время в производстве таблеток используют наполнители, связывающие, разрыхляющие (набухающие, газообразующие, улучшающие смачиваемость и водопроницаемость), антифрикционные вещества (скользящие, смазывающие, противоприлипающие). Кроме того, применяют пленкообразователи, улучшители вкуса, запаха и цвета (красители, пигменты), пластификаторы, пролонгаторы, вещества для создания гидрофобного слоя, растворители. Содержание большей части вспомогательных веществ в составе таблеток нормативной документацией не регулируется. Использование разных вспомогательных веществ разными производителями может отражаться на стабильности, распадаемости и других характеристиках препарата [2].

В работе изучали российский рынок тиреоидных препаратов, определяли наличие синонимических препаратов L-тироксина, их торговые наименования, основных производителей, доли в объемах продаж на отечественном фармацевтическом рынке. Для анализа проблемы взаимозаменяемости препаратов L-тироксина проводили их сравнение по различным параметрам, а именно осуществляли сравнительную характеристику препаратов-синонимов по их внешнему виду, дозировке активного ингредиента (L-тироксина натрия), составу вспомогательных веществ, сроку годности и др.

Результаты проведенного исследования показали, что на отечественном фармацевтическом рынке представлены препараты L-тироксина как отечественного, так и зарубежного производства. Большая часть препаратов L-тироксина поступают в Россию из стран дальнего (Германия, Норвегия, Швейцария, Аргентина) и ближнего зарубежья (Украина). Наиболее известными отечественными производителями препаратов L-тироксина являются ОАО «Акрихин» (Старая Купавна, Московская область), ООО «Озон» (Жигулевск, Самарская область).

Таблетированные препараты L-тироксина являются микродозированными, их выпускают в широком диапазоне доз (от 25 мкг до 200 мкг в таблетке), кроме того, технология производства отдельных препаратов позволяет сохранить точность дозировки и при делении таблетки. Все эти факторы позволяют обеспечить достаточно точное дозирование препарата и проведение титрования для определения индивидуальной дозы для заместительной терапии у пациентов различных возрастных групп. Отмечено, что на российском фармацевтическом рынке представлены как монопрепараты L-тироксина, так и комбинации L-тироксина с калия йодидом (Йодокомб®, «Берлин-Хеми АГ», Германия; Йодтирокс®, «Никомед», Норвегия) [3].

Анализ объемов продаж (по данным Фармэксперта за 2012 г.) препаратов L-тироксина на российском фармацевтическом рынке показывает, что наиболее востребованными являются препараты L-Tироксин Берлин-Хеми («Берлин-Хеми АГ», Германия) – 59% доли рынка – и Эутирокс® («Никомед», Норвегия) – 29,9%, объемы продаж препаратов других производителей существенно ниже. Стоимость упаковки монопрепаратов левотироксина варьирует в зависимости от производителя, дозы и числа таблеток в упаковке. Так, например, розничная цена упаковки L-тироксина 100 мкг № 100 (на 3 месяца лечения) в аптечной сети на момент исследования составляла не более 150 рублей, что свидетельствует о высокой доступности препаратов этой группы для пациентов с разным уровнем доходов. Фармакоэкономический анализ показывает, что затраты на лечение препаратами L-тироксина составляют менее 1% от прожиточного минимума (доступными считают препараты, расходы на которые не превышают 5–10% от доходов пациентов).

Учитывая, что все препараты L-тироксина являются доступными для российских потребителей, при выборе препарата конкретного производителя и переводе пациентов с одного препарата на другой важно учитывать сведения об их взаимозаменяемости. Проблема взаимозаменяемости весьма актуальна для препаратов левотироксина. В первую очередь это связано с тем, что он является высокоактивным (терапевтические дозы составляют микрограммы) и имеет небольшую широту терапевтического действия. Согласно определению Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA), препараты с узким терапевтическим диапазоном характеризуются менее чем двукратным отличием между средней летальной и средней эффективной дозами и между минимальной токсической и минимальной эффективной концентрацией в крови. Известно, что при смене препарата левотироксина может возникнуть избыток или недостаток тироксина в организме, что требует дополнительного контроля уровня ТТГ и, как следствие, дополнительных затрат на лечение пациента.

Для решения проблемы взаимозаменяемости препаратов левотироксина проанализированы некоторые технологические параметры препаратов левотироксина, производимых разными фармацевтическими компаниями. В таблице приведена характеристика препаратов L-тироксина, представленных на российском фармацевтическом рынке. Отмечено, что препараты этого тиреоидного гормона, выпускаемые разными производителями, отличаются как по внешнему виду, так и по составу вспомогательных веществ и срокам годности.

В составе большей части препаратов левотироксина (Эутирокс®, Баготирокс, L-Tироксин-Фармак, препараты левотироксина отечественного производства) в качестве вспомогательного вещества использована лактоза (молочный сахар). Применение лактозы в составе лекарственных препаратов в последние годы широко обсуждается, что связано с высокой распространенностью непереносимости этого вещества среди населения. Дефицит фермента лактазы, принимающего участие в расщеплении лактозы в тонком кишечнике, может быть первичным (наследственным) и вторичным (обусловленным заболеваниями тонкого кишечника, в том числе повреждением слизистой оболочки тонкого кишечника различными агентами). Активность лактазы снижается при переходе на «взрослый» тип питания, что лежит в основе формирования непереносимости лактозы взрослого типа или конституциональной лактазной недостаточности, частота которой в России составляет примерно 16–18% [4]. Основными клиническими проявлениями лактазной недостаточности является осмотическая («бродильная») диарея и повышенное газообразование в кишечнике (метеоризм, вздутие кишечника, боли в животе). Выраженность клинической симптоматики широко варьирует, так как она обусловлена различным уровнем снижения фермента, различиями биоценоза кишечника, индивидуальными особенностями чувствительности кишечника и организма в целом, а также объемом поступающей в организм лактозы.

Кроме проблемы переносимости лактозы пациентами, использование этого вещества в качестве вспомогательного средства в составе препаратов левотироксина имеет и некоторые технологические аспекты. Исследования стабильности препаратов левотироксина в условиях ускоренного искусственного старения (хранение при температуре 40 °С и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев) [5] показали, что препарат L-тироксина, в состав которого входит лактоза, быстрее снижает свою активность по сравнению с препаратом, в состав которого в качестве наполнителя входит двухосновной фосфат кальция. Так, препарат левотироксина, содержащий лактозу, за 6 месяцев показал снижение активности действующего вещества примерно на 30%, что сопровождалось значительным накоплением влаги (0,8–5%), тогда как при тех же условиях хранения снижение активности левотироксина натрия в препарате, произведенном с двухосновным фосфатом кальция, составило лишь 15%.

Источник

Особенности лечения гипотиреоза у лиц пожилого возраста

Гипотиреоз — самое распространенное заболевание щитовидной железы у пожилых. Проведена оценка результатов и адекватности лечения больных первичным явным гипотиреозом пожилого и старческого возраста, даны подходы к оптимизации заместительной терапии пациен

Hypothyroidism is the most wide-spread thyroid gland disease in elderly people. Assessment of results and relevance of treatment of patients suffering from primal open hypothyroidism of elderly and old age was done, some approaches to replacement therapy optimization for the patients and to increase of their quality of life were suggested.

Глобальное прогрессирующее старение населения во всем мире, в том числе и в России, сопровождается ростом возрастных патологий и различных заболеваний эндокринной системы. По суммарной частоте встречаемости в популяции заболевания щитовидной железы занимают первое место среди эндокринной патологии, что связано с ухудшением экологической обстановки, увеличением частоты аутоиммунных заболеваний, недостаточным потреблением йода и, несомненно, с улучшением диагностики.

Одним из самых распространенных заболеваний щитовидной железы у лиц пожилого и старческого возраста является гипотиреоз. Гипотиреоз — это синдром, характеризующийся стойким недостатком тиреоидных гормонов в организме или их биологического эффекта на уровне периферических тканей. Гипотиреоз может развиться вследствие поражения самой щитовидной железы (первичный гипотиреоз) или системы, регулирующей ее функцию (вторичный — гипофизарный гипотиреоз и третичный — гипоталамический гипотиреоз) или нарушения метаболизма тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей (так называемый периферический, тканевой или транспортный гипотиреоз) [1, 2].

У лиц пожилого возраста, как правило, встречается первичный гипотиреоз (более 99% случаев), вызываемый в основном аутоиммунным тиреоидитом или хирургическими вмешательствами на щитовидной железе. Причиной развития первичного гипотиреоза могут быть также недостаточное поступление в организм йода, белка и селена, а также прием различных препаратов с антитиреоидным действием (тиреостатики, йодсодержащие, препараты сульфанилмочевины, препараты лития, интерферон-альфа, нейролептики, транквилизаторы и многие другие). Клинически по степеням тяжести выделяют субклинический и явный гипотиреоз. Субклинический гипотиреоз характеризуется стертым клиническим течением и устанавливается на основании повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) (в пределах 4–10 мМЕ/л) при нормальном уровне свободного тироксина (св. Т₄). При явном гипотиреозе имеются характерная для гипотиреоза клиническая картина, повышение содержания ТТГ в крови выше 10 мМЕ/л и снижение уровня св. Т₄.

Эпидемиологические исследования указывают на нарастание частоты гипотиреоза с возрастом. Bemben D. и др. выявили у 14,6% женщин и 15,4% мужчин старше 60 лет субклинический гипотиреоз. В Колорадском исследовании, в которое были включены 25 862 человека, повышенный уровень ТТГ был установлен у 9,5% обследованных, при этом распространенность гипотиреоза в зависимости от возраста варьировала от 4% до 21% у женщин и от 3% до 16% у мужчин [3]. Аналогичная тенденция наблюдается и в России. Установлено, что при отсутствии лечения в течение года у 5–15% лиц субклинический гипотиреоз переходит в явный, причем при наличии антитиреоидных антител значительно быстрее (через 4 года у 80% лиц старше 65 лет) [4].

Патогенез гипотиреоза вызван длительным снижением эффекта тиреоидных гормонов на уровне практически всех органов и тканей со снижением скорости всех обменных и окислительных процессов с накоплением гликозамингликанов в соединительной ткани различных органов.

Следует указать на особенности развития гипотиреоза у пожилых лиц, что сказывается на своевременной диагностике заболевания, задерживая назначение адекватной заместительной терапии. Заболевание обычно развивается медленно, постепенно и незаметно, часто симптомы гипотиреоза имеют сходство с обычными признаками старения, могут длительно не распознаваться и протекать под «масками» других заболеваний [4]. Стертость клинической картины, полиморбидность с атипичностью течения и нередко отсутствие жалоб (у 25% лиц при явном и у 35% лиц при субклиническом гипотиреозе по данным Колорадского исследования) являются причиной поздней диагностики заболевания. В связи с особенностями проявления гипотиреоза у пожилых лиц такие больные годами наблюдаются по поводу различных заболеваний: ишемической болезни сердца (ИБС), анемии различного генеза, паркинсонизма, атеросклероза и др. С другой стороны, наличие у 15% популяции типичных, характерных для гипотиреоза жалоб, в состоянии эутиреоза (по данным Колорадского исследования) и отсутствие осведомленности практических врачей о влиянии на уровень ТТГ различных лекарств и состояний могут быть причиной гипердиагностики гипотиреоза и необоснованного назначения тиреоидных гормонов.

Проблема лечения гипотиреоза у лиц пожилого и старческого возраста и подбора адекватной дозы тиреоидных гормонов, необходимой для компенсации нарушений метаболизма, а также сохранения высокого качества жизни этих больных, остается одной из актуальных задач тиреодологии. Общие принципы заместительной терапии гипотиреоза сформулированы в международных и отечественных руководствах по эндокринологии и тиреодологии, в монографиях [1–2, 4–5, 8–14]. Цель заместительной терапии первичного гипотиреоза заключается в устранении симптомов гипотиреоза, нормализации и поддержании уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л и предотвращении развития осложнений.

«Золотым стандартом» для заместительной терапии гипотиреоза считаются препараты левотироксина натрия в индивидуально подобранных адекватных дозах, так как современные синтетические препараты тироксина по сути не отличаются от тироксина человека и позволяют удержать стойкий эутиреоз на фоне их приема 1 раз в сутки. Небольшое увеличение уровня св. Т₄, наблюдаемое через несколько часов после приема тироксина, не имеет клинического значения [1]. Однако в терапии гипотиреоза у пожилых лиц имеются особенности: в отличие от молодых и лиц среднего возраста, которым можно назначить сразу полную заместительную дозу из расчета 1,6–1,8 мкг/кг в сутки, пожилым пациентам с сопутствующими заболеваниями лечение рекомендуют начинать с 12,5–25 мкг левотироксина натрия. В связи со снижением потребности в заместительной терапии с возрастом некоторые пожилые люди могут получать левотироксин натрия менее 1 мкг/кг в сутки.

Следует отметить, что вопрос о целесобразности назначения заместительной терапии тироксином при субклиническом гипотиреозе, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и аритмиями сердца, остается дискутабельным в связи с большим риском получения осложнений. Большинство зарубежных ученых и эндокринологов [14–18], несмотря на некоторую положительную динамику от применения тироксина при субклиническом гипотиреозе, рекомендуют лишь наблюдение за больными и контроль уровня ТТГ 1–2 раза в год. В то же время Российская ассоциация эндокринологов, исходя из того, что восстановление функции щитовидной железы у пожилых лиц наблюдается реже по сравнению с молодыми и что при субклиническом гипотиреозе, особенно при наличии антител к тиреоидной пероксидазе, имеется поражение различных органов, рекомендует назначение тироксина при стойком субклиническом гипотиреозе, когда при двукратном определении уровень ТТГ находится в пределах 5–10 мМЕ/л. Кроме того, имеются данные, что раннее применение тиреоидных гормонов задерживает переход субклинического гипотиреоза в более тяжелый явный [4]. Следует отметить, что в настоящее время проблема терапии субклинического гипотиреоза у лиц пожилого и старческого возраста находится в стадии изучения в некоторых странах Европы и Северной Америки.

В данной статье мы остановимся на особенностях терапии первичного явного гипотиреоза у пожилых лиц.

Известно, что терапия тиреоидными гормонами в первую очередь сказывается на состоянии сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, наиболее чувствительных к изменению концентрации тиреоидных гормонов в крови. Нередко при очередном повышении дозы тироксина для достижения компенсации гипотиреоза у больных пожилого и старческого возраста, страдающих кардиальной патологией, нейроциркуляторной дистонией и другими заболеваниями, появляются жалобы и симптомы, требующие исключения ухудшения работы сердечно-сосудистой системы и препятствующие обеспечению адекватной заместительной терапии.

Цель: оценка результатов и адекватности лечения больных первичным явным гипотиреозом пожилого и старческого возраста для оптимизации заместительной терапии и повышения качества их жизни.

Материалы и методы

Проведена оценка адекватности терапии явного гипотиреоза 544 больных первичным гипотиреозом в возрасте 60–87 лет (средний возраст 64,7 ± 5,8 года) при обращении в Медицинский центр «Профессор» и 112 пациентов, поступивших в эндокринологическое отделение больницы № 46 в «Центре для жителей блокадного Ленинграда» с 2001 по 2011 гг. Давность гипотиреоза у больных составила 2–25 лет. Диагноз явного гипотиреоза у пациентов был установлен общепринятыми лабораторными методами. Все больные получали заместительную терапию Эутироксом или L-Тироксином. В процессе наблюдения у всех больных определяли св. Т₄, ТТГ, холестерин исходно и через 3 и 6 месяцев после первого обращения, однократно — антитела к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе и УЗИ щитовидной железы. Всем больным выполнялось ЭКГ, эхокардиография и осмотр кардиолога — по показаниям.

Результаты и их обсуждение

Адекватная терапия гипотиреоза у пожилых лиц часто трудная задача. Назначаемые тиреоидные гормоны, оказывая положительное хроно- и инотропное действие на миокард, увеличивая количество катехоламиновых рецепторов в миокарде и их чувствительность, повышают потребность миокарда в кислороде. Это может спровоцировать ухудшение работы сердечно-сосудистой системы вплоть до развития нарушений сердечного ритма и правожелудочковой недостаточности. Поэтому у пожилых больных рекомендуются меньшие дозы тиреоидных гормонов (из расчета 0,9 мкг/кг массы тела), при титрации дозы определение уровня ТТГ и св. Т₄ и контроль ЭКГ — 1 раз в 2 месяца. При наличии ожирения расчет дозы тиреоидных гормонов ведется на 1 кг «идеальной» массы тела. Целью терапии гипотиреоза у пожилых лиц является устранение (если это возможно) всех клинических симптомов гипотиреоза, при этом допускается ведение больных при более высоком уровне ТТГ — 0,5–4,0 мМЕ/л, в отличие от лиц молодого возраста. При невозможности идеально компенсировать гипотиреоз у пожилых уровень ТТГ можно поддержать в пределах 10 мМЕ/л. Тиреоидные гормоны назначаются утром натощак 1 раз в сутки за 30 минут до приема пищи. Причем прием лекарственных препаратов, витаминов и пищи, содержащих соевые продукты, кальций, железо или другие соединения, влияющих на процесс всасывания из желудочно-кишечного тракта, рекомендуется через 4 часа после приема тиреоидных гормонов. Пациентам, получающим подобранную дозу, рекомендуют ежегодно исследовать уровень ТТГ. Ниже мы приводим список ситуаций и лекарственных препаратов, требующих изменения дозы тиреоидных гормонов, из Национального руководства по эндокринологии, 2008 г. (табл. 1).

Противопоказанием к назначению тиреоидных гормонов являются декомпенсированный тиреотоксикоз, нелеченная надпочечниковая недостаточность и острый инфаркт миокарда. Относительные противопоказания включают нарушения ритма сердца, нестабильную стенокардию и миокардиты. При перечисленных состояниях лечение явного гипотиреоза может проводиться только на фоне адекватной терапии сердечной патологии.

Побочные эффекты, как правило, при использовании малых и средних доз тиреоидных гормонов почти не встречаются. Однако при передозировке или слишком быстром увеличении дозы наблюдаются симптомы тиреотоксикоза, а при длительной передозировке — снижение минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в постменопаузе. У больных ИБС тиреоидные гормоны, особенно лиотиронин, могут провоцировать учащение приступов стенокардии, поэтому таким пациентам рекомендуется начинать лечение с малых доз (12,5–25 мкг) и повышение дозы проводить постепенно с интервалом в 6–8 нед под контролем ЭКГ. Известно, что многие лекарственные средства взаимодействуют с тиреоидными гормонами и влияют на функцию щитовидной железы (табл. 1), однако лишь некоторые взаимодействия имеют значение в клинической практике, когда они либо требуют изменить дозу тиреоидных гормонов, либо влияют на интерпретацию результатов диагностических исследований.

При опросе пациентов было установлено, что наши больные получали L-Тироксин или Эутирокс в дозе 25–125 мкг один раз в сутки утром натощак (средняя доза 87,5 ± 2,5 мкг), непостоянно, редко посещали эндокринолога, многие из них самостоятельно меняли дозу тиреоидных гормонов, редко определяли уровень гормонов (1 раз в 1–3 года) и не соблюдали рекомендации эндокринологов.

Нами клинически и лабораторно эутиреоз был установлен у 436 из 656 больных (табл. 2): средний уровень ТТГ у них составил 2,05 ± 0,7 мМЕ/л и св. Т₄ — 14,7 ± 0,3 нмоль/л. У 105 больных был установлен лекарственный тиреотоксикоз (ТТГ ниже 0,3 мМЕ/л), а у 115 лиц гипотиреоз был декомпенсирован: средний уровень ТТГ в этой группе составил 16,4 ± 0,8 мМЕ/л.

Следует отметить, что похожая картина наблюдается и в США (табл. 3). По данным Колорадского исследования лишь 60% больных из 1525 лиц, получающих тиреоидные гормоны, имели эутиреоз. Декомпенсация гипотиреоза, связанная с применением низких доз или отсутствием приема препаратов, имелась у 18% лиц. В то же время у 22% лиц уровень ТТГ был очень низким или не определялся, что указывало на передозировку тироксина [3].

На основании этих данных Cooper D. пришел к выводу, что из 2,6 млн человек старше 60 лет, получающих тиреоидные гормоны в США, у 22% (580 000 лиц) мог быть субклинический и явный гипертиреоз, вызванный избытком тиреоидных гормонов, и справедливо отметил, что у 28% лиц этой группы могла развиться фибрилляция предсердий в течение ближайших 10 лет [5].

В связи с вышеизложенным требуется применение тироксина у пожилых лиц с большой осторожностью, под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений и ЭКГ, а также необходимо учитывать возможное усиление действия антикоагулянтов под их влиянием. При наличии тахикардии, артериальной гипертензии, аритмиях рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов для уменьшения потребности миокарда в кислороде. Для снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы имеются также рекомендации прерывистого назначения тиреоидных гормонов и уменьшения их дозы в летнее время года [6]. При ухудшении работы сердца, показателей ЭКГ или развитии инфаркта миокарда рекомендуется отмена тиреоидных препаратов на несколько дней с последующим назначением их в меньшей дозе.

У 105 больных с передозировкой тиреоидных гормонов нами была проведена коррекция дозы (уменьшение дозы на 25–50 мкг), что сопровождалось значительным улучшением самочувствия и нормализацией уровня ТТГ и св. Т₄, при последующем обследовании через 3 и 6 месяцев.

У 115 больных c декомпенсированным гипотиреозом была проведена титрация с повышением дозы тиреоидных гормонов, в результате чего имело место улучшение самочувствия, устранение жалоб и снижение среднего уровня ТТГ до 3,6 ± 1,0 мМЕ/л (р

Э. Г. Гаспарян*, **, ***, доктор медицинских наук, профессор
Г. А. Осташко***
А. А. Гаспарян**
С. Е. Дымнова***

*ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова,
**Медицинский центр «Профессор»,
***ГУЗ ГКБ № 46 Святой Евгении, Санкт-Петербург

Источник