Что означает антагонисты кальция
Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца
Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических
Антагонисты кальция применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленные в ходе крупных клинических исследований.
Механизм действия антагонистов кальция заключается в блокаде медленных кальциевых каналов L-типа, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладкомышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы оказываются задействованы в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атриовентрикулярному узлу. Блокаторы кальциевых каналов — мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде и расширяют коронарные артерии. Расширение артерий и артериол обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, уменьшение артериального давления (АД) и нагрузки на сердце. Таким образом, механизм действия антагонистов кальция состоит в следующем:
Рассмотрим эволюцию применения антагонистов кальция в кардиологии: первое поколение (обычные таблетки): верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин ER; и наконец, третье поколение (препараты пролонгированного действия): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин и др. Эффекты различных классов антагонистов кальция показаны в таблице 1.
К первому поколению антагонистов кальция относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Три основных препарата этой группы существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атриовентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых антагонистов кальция.
В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение антагонистов кальция первого поколения: головная боль, покраснение лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила.
Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг (прокардия XL).
К урежающим ритм антагонистам кальция относятся верапамил и дилтиазем.
Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия — верапамил ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг.
Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг (алтиазем ретард и др.) и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства — дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг.
Препараты второго поколения из группы антагонистов кальция (нисолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, никардипин) более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам антагонистов кальция второго поколения относят: бoльшую специфичность в отношении органов и сосудистых областей, возможность профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, новые дополнительные свойства, например антиагрегантная активность в отношении тромбоцитов (трапидил).
Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол), за ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) — верапамил и далее — бензотиазепиновое соединение — дилтиазем.
Короткодействующий нифедипин используется сегодня в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других антагонистов кальция рекомендуются для длительного лечения больных ИБС и артериальной гипертонией. Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение [5, 6, 7]. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.
Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда [8, 9, 10].
Препараты нифедипина пролонгированного действия (табл. 2) расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [11, 12]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота, который является мощным природным вазодилататором; она также связана с усилением высвобождения брадикинина [13].
Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенке сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации — коронарных, мозговых, периферических [14–24] (табл. 3).
В исследовании PREVENT [21] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных ИБС. Отмечено снижение количества приступов стенокардии и улучшение течения хронической сердечной недостаточности. Выявлено также уменьшение числа ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также более благоприятное течение стенокардии (урежение приступов).
В исследование CAPE (Сircadian Anti-ischemia Program in Europe) [22] были включены 315 больных, страдавших стабильной стенокардией и получавших амлодипин в течение 8 нед в дозе 5–10 мг/сут или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), а также количество болевых приступов и случаев, когда необходимо применение короткодействующих нитратов.
В. П. Лупанов, доктор медицинских наук, профессор
НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК, Москва
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ГНИЦ профилактической медицины, Москва
Общая характеристика антагонистов кальция
Антагонисты кальция – группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы – дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно– и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость.
Антагонисты кальция – группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы – (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно– и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость.
Различные лекарственные формы
Антагонисты кальция подразделяют также на три поколения. К первому поколению относят таблетки обычной продолжительности действия, которые для поддержания постоянного эффекта необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К препаратам второго поколения относят препараты с более высокой вазоселективностью (поколение IIб), и специальные лекарственные формы тех же самых нифедипинов, обладающие способностью постепенно поступать в организм (поколение IIа – лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия. Третье поколение составляют молекулы дигидропиридины иной молекулярной структуры – амлодипины.
Существенным преимуществом антагонистов кальция IIа поколения является не только возможность назначать их 1 или 2 раза в день, но и значительно большая их безопасность. Последнее обстоятельство объясняется тем, что препараты второго поколения создают более равномерную концентрацию в крови и поэтому реже дают побочные действия (возникновение побочных эффектов антагонистов кальция зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от быстроты ее нарастания).
Область клинического применения
Антагонисты кальция обладают отчетливым влиянием на ишемию миокарда и поэтому используются как антиангинальные препараты при лечении стабильной стенокардии напряжения. Они уменьшают выраженность ишемии миокарда во время физической нагрузки и за счет этого препятствуют появлению приступов стенокардии. Недигидропиридиновые антагонисты кальция используются также как антиаритмические препараты (при суправентрикулярных нарушениях ритма). Их назначают также для лечения гипертрофической кардиомиопатии.
Влияние на прогноз заболевания
С начала 80–х годов стали проводится исследования, целью которых было изучить влияние антагонистов кальция на прогноз заболевания. Данные таких исследований не всегда приносили ожидаемые результаты. Так, было показано, что назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия больным нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда не только не улучшает прогноз заболевания, но может даже ухудшить его [1]. Эти данные стали еще более очевидными после проведенного в 1995 г. мета–анализа Furberg et al. [2], продемонстрровавшего, что у больных ишемической болезнью сердца, недавно перенесших инфаркт миокарда, назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия в умеренных и высоких дозах может вызвать увеличение общей смертности.
К сожалению, эти данные без всякого на то основания пытались перенести на всех больных с любыми сердечно–сосудистыми заболеваниями, в частности, на больных с артериальной гипертонией. Кроме того, делались попытки утверждать, что отрицательным влиянием на смертность могут обладать и антагонисты кальция второго поколения.
В декабре 2000 г. в одном и том же номере журнала Lancet были опубликованы результаты двух мета–анализов. В мета–анализ M. Pahor et al. включили 6 крупных контролируемых исследований [3]. Было показано, что АК вызывают такое же, как и другие гипотензивные препараты, снижение АД, при этом они достоверно увеличивают риск инфаркта миокарда и риск основных сердечно–сосудистых событий. Авторы сделали вывод о том, что АК уступают по безопасности другим группам препаратов (в первую очередь ингибиторам АПФ) и не должны использоваться в качестве препаратов первой линии.
В результате мета–анализа, выполненного коллективом ученых, представлявших Всемирную Организацию Здравоохранения и Международное общество изучения гипертонии, участвовавших в исследованиях по снижению АД (World Health Organization/International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration), был сделан вывод о том, что АК ничем не уступают другим гипотензивным препаратам во влиянии на основные осложнения АГ и должны использоваться наравне с другими препаратами при лечении АГ [4]. Интересно, что большая часть исследований, включенных в оба эти мета–анализа, совпали.
Несмотря на противоречивые выводы, оба названных выше мета–анализа фактически показали, во–первых, что АК не увеличивают общей смертности, во–вторых, что АК обладают некоторыми особенностями по сравнению с другими гипотензивными препаратами во влиянии на конкретные осложнения, в частности на МИ (табл. 1).
Вместе с тем есть основания утверждать, что антагонисты кальция обладают некоторыми особенностями во влиянии на различные «конечные точки». Так, достаточно очевидно, что на фоне терапии антагонистами кальция риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами [6,8]. В то же время антагонисты кальция в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта. Это факт был продемонстрирован в ряде мета–анализов [9–11].
Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины, касающиеся антагонистов кальция, находят отражение в постоянно обновляющихся международных рекомендациях по лечению артериальной гипертонии. Так, в изданных в 2003 г. совместных рекомендациях Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов антагонисты кальция присутствуют в списке основных групп гипотензивных препаратов [12]. В этих рекомендациях приводятся дополнительные показания к назначению антагонистов кальция, заставляющие врача отдавать предпочтение именно этой группе препаратов. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция такими дополнительными показаниями являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертония, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых антагонистов кальция дополнительными показаниями являются сопутствующая стенокардия напряжения, – признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.
Важно, что к назначению дигидропиридиновых антагонистов кальция не существует абсолютных противопоказаний, относительными противопоказаниями к их назначению называют тахиаритмии и застойную сердечную недостаточность. Абсолютными противопоказаниями к назначению недигидропиридиновых антагонистов кальция являются атриовентрикулярная блокада 2–й степени и выше и застойная сердечная недостаточность.
Реальная клиническая практика
Еще с начала 90–х годов стало совершенно очевидным, что всегда, когда это возможно, надо отдавать предпочтение антагонистам кальция второго поколения – препаратам, значительно более удобным в применении и значительно более безопасным. Несмотря на это и по сей день антагонисты кальция короткого действия продолжают широко назначаться в клинической практике. Анализ структуры продаж антагонистов кальция в 2002 г. (по данным по данным специального издания – Russian Federation Pharmaceutical Index, учитывающего количество продаж в репрезентативной выборке аптек в России) свидетельствует о том, что более 1/3 в нем составляют препараты нифедипина короткого действия.
Частое использование устаревших антагонистов кальция нередко объясняют тем, что эти препараты более доступны по стоимости в сравнении с препаратами второго поколения. В этой связи следует упомянуть о том, что в последнее время на рынке появились вполне доступные по цене антагонисты кальция пролонгированного действия, которые можно назначать 1 раз в день. Одним из таких препаратов является Нифекард–XL, специальная лекарственная форма нифедипина с медленным высвобождением, позволяющая поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови в течение не менее 24 ч.
Недавно было закончено многоцентровое исследование, проводившееся в 5 центрах Москвы и Санкт–Петербурга, задачей которого было сравнить эффективность и безопасность двумя лекарственными формами нифедипина – Нифекардом–XL и обычными таблетками нифедипина. В исследовании использовали рандомизированный перекрестный метод, срок лечения каждым препаратом составлял 1 месяц. Нифекард–XL назначали 1 раз в день, а обычные таблетки нифедипина – 3 раза в день.
Было показано, что Нифекард–XL вызывал несколько более выраженное, чем обычные таблетки нифедипина, снижение систолического АД и такое же, как обычные таблетки нифедипина, снижение диастолического АД. Эффект Нифекарда–XL продолжался не менее 24 ч. Важно, что Нифекард–XL оказывал побочные действия существенно реже, чем обычные таблетки нифедипина.
Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что антагонисты кальция являются эффективными гипотензивными препаратами, влияния которых на общую смертность не отличается от такового других гипотензивных препаратов. Вместе с тем, по–видимому, существуют некоторые особенности влияния антагонистов кальция на разные виды осложнений артериальной гипертонии, в частности, возможно, что антагонисты кальция несколько в большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают вероятность развития мозгового инсульта. В то же время антагонисты кальция в меньшей степени, чем другие гипотензивные препараты, способны предупреждать острый инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.
Совершенно очевидно, что в практической медицине безусловное предпочтение должно отдаваться антагонистам кальция второго поколения, которые в настоящее время вполне доступны.
1. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double–blind placebo–controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 – 413.
2. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326–1331.
3. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000;356:1949–1954.
4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200;355:1955–1964.
5. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–372.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–2997.
7. Kolloch R.E. INVEST: Results of combined strategies to control blood pressure. Clin. Cardiol. 2001; 24, Suppl. V: V–12–V13.
8. Psaty B., Lumley T., Furberg C. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first–line agents. JAMA 2003; 289: 2534–2544.
9. Opie L., Schall R. Evidence–based evaluations of calcium channel blockers for hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 315–322.
10. Staesssen J., Ji–Guang Wang, Thijs L. Calcium–channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 85S–93S.
11. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al., for the Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–764.
12. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 1).
 | | Аннотация Излагается фармакодинамика и фармакокинетика антагонистов кальция различных групп, роль антагонистов кальция в профилактике ИБС, эффективность при лечении стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, нарушениях ритма, показания к применению и правила выбора препаратов. |
Pharmacokynetics and pharmacological effects of calcium antagonists from diferent clases, theirs role in CAD prevention, efficacy in management of stable and unstable angina, myocardial infarction, heart failure, and cardiac arrhythmias are described. Indications and drug selection algorhythms are presented.
| | Автор Кулешова, Э. В. | | | Номера и рубрики ВА-N10 от 25/12/1998, стр. 50-58 /.. Лекции |
| | Версия для печати | | |
| | Следующяя часть Кулешова, Э. В. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2) Опубликовано: ВА-N11 от 25/04/1999, стр. 28-34 /.. Лекции В настоящем сообщении рассматриваются вопросы использования антагонистов кальция для вторичной профилактики ИБС, лечения артериальной гипертензии и нарушений ритма сердца, их кардио- и ангиопротекторное действие, способность предупреждать развитие гипертрофии левого желудочка. Обсуждаются проблемы безопасности и показания к дифференцированному применению антагонистов кальция различных групп. Версия для печати | PDF-версия Потенциал-зависимые кальциевые каналыБольшинство из кальциевых каналов, включая находящиеся в сердце и в сосудах, реагируют на деполяризацию мембраны открытием селективных пор, то есть являются потенциал-зависимыми [2]. Классификация кальциевых каналов основана на их электрофизиологических и фармакологических свойствах. Выделяют шесть типов потенциал-зависимых кальциевых каналов[3]. Наиболее важными в сердечно-сосудистой системе являются L- и Т типы [4]. L-тип каналов локализован в поперечных трубках (Т-тубулах) мембраны, которые проникают во внутреннее пространство клетки. Каналы L-типа активируются при значительной величине потенциала действия, но ток ионов в них медленный, с чем и связано их название (long-lasting) [5]. Ток ионов кальция через L-каналы формирует плато потенциала действия [6]. В синусовом узле (СУ) ионы кальция принимают участие в обеспечении функции водителя ритма, в атрио-вентрикулярном (АВ) соединении регулируют проведение возбуждения [1]. В гладкомышечной ткани L-тип каналы необходимы для электромеханического сопряжения процессов возбуждения и сокращения [7]. Блокирование медленных каналов антагонистами кальция (АК) препятствует поступлению ионов Са2+ в клетку и угнетает или полностью блокирует сокращение без существенного влияния на потенциал действия, то есть, возбуждение разобщается с сокращением [8]. В КМЦ деполяризация мембраны запускает быстрое «фазовое» сокращение, которое коррелирует с активностью L-каналов. В сосудистых же клетках деполяризация мембраны индуцируется каскадом внутриклеточных процессов, следующих за активацией мембранных рецепторов гормонами и нейротрансмиттерами, что приводит к медленно развивающемуся и длительному тоническому сокращению ГМК [10]. L-тип каналов в сердечно-сосудистой системе состоит из 5 субъединиц, обозначаемых как альфа-1, альфа-2, бета и дельта [11]. Альфа-1 субъединица содержит участки, способные к реакции фосфорилирования, которые являются точкой приложения катехоламинов (КХА). Адренергическая стимуляция повышает уровень АДФ, которая стимулирует фосфорилирование, способствуя более легкому открытию каналов и увеличивает время их открытия [12]. В условиях «усиленного открытия» кальциевых каналов в клетках СУ, АВ узла и сократительного миокарда КХА оказывают положительный хронотропный, инотропный и дромотропный эффект. При этом индуцированная КХА активация кальциевых каналов происходит на внутриклеточном уровне [13]. Т-тип каналов обнаружен в ГМК сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, но практически отсутствует в КМЦ взрослых. Т-каналы выявляются лишь при гипертрофии миокарда или пролиферации ГМК сосудистой стенки [14,15]. Т-тип кальциевых каналов был обнаружен и в таких возбудимых тканях, как нейросекреторные клетки, иннервирующие вазомоторные центры в стволе мозга, корковый и мозговой слои надпочечников, юкстрагломерулярный аппарат почек [5]. Подобно L-типу, каналы Т-типа открываются при деполяризации мембраны. Однако величина мембранного потенциала, при которой открываются Т-каналы, значительно меньше, чем потенциал, открывающий L-каналы, они одинаково проницаемы для ионов Са2++ и Ва2++ и быстро инактивируются, отсюда Т- transient[16]. В гладкой мускулатуре Т-каналы играют роль в поддержании сосудистого тонуса. Кроме того Т-каналы играют важную роль в пейсмекерной активности СУ и проведении импульса [17]. Классификация и свойства антагонистов кальцияЭти препараты различаются по химической структуре, фармакологическим свойствам и клиническому применению. Классификация антагонистов кальция представлена в табл. 1. Классификация антагонистов кальция (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996) | ||
| Дигидропиридины | Нифедипин | Нифедипин GITS Феллодипин ER Никардипин ER | Фелодипин Нисольдипин Исрадипин Нимодипин | Амлодипин |
| Фенилалкиламины | Верапамил | Верапамил SR | Галлопамин Анипамил Тиапамил | |
| Бензотиазипины | Дилтиазем | Дилтиазем SR | Клентиазем |
АК уменьшают ионный ток посредством модулирования функции так называемых «ворот активации и инактивации», а не блокадой тока кальция. Они в большей степени снижают способность каналов открываться, нежели уменьшают ток Са2+ через открытые «ворота». [19].
Таким образом, в терапевтических дозах, достаточных для вазодилатации, ДГП мало воздействуют на миокард. В ГМК сосудов сниженный мембранный потенциал во время тонического сокращения увеличивает доступность открытых и инактивированных каналов и увеличивает аффинитет дигидропиридинов [24].
Повторная деполяризация возникает в быстро активирующихся тканях АВ-узла и в миокарде, что усиливает связывание недигидропиридиновых АК, поэтому они описываются как обладающие частотно-зависимым эффектом [25]: чем более часто открываются кальциевые каналы, тем лучше проникновение недигидропиридиновых АК к местам связывания [13]. Это объясняет их влияние на ткани АВ узла при пароксизмальных тахикардиях.
Сосудистая селективность рассматривается как желательное свойство, так как обеспечивает коронарную и периферическую вазодилатацию без значимого подавления сократительной активности миокарда. Наиболее существенным недостатком высокой сосудистой селективности является рефлекторная адренергическая стимуляция, приводящая к тахикардии и увеличению инотропизма, что увеличивает потребность миокарда в кислороде [27]. В отличие от дигидропиридинов селективность верапамила и дилтиазема в отношении миокарда, проводящих тканей АВ-соединения и сосудов практически одинакова [28].
Фармакокинетика и фармакологические эффекты антагонистов кальция.
Фармакокинетика различных групп антагонистов кальция.
Период полувыведения и длительность действия дигидропиридиновых производных.
Возможные побочные эффекты
Время максимального эффекта
LN.Opie. Eur. J. Cardiol., v. 18, Suppi A, 1997, p.A71-79.
Основные фармакологические эффекты АК представлены в табл. 4. Все АК уменьшают постнагрузку. Снижение системного сосудистого сопротивления и среднего давления в аорте после приема нифедипина выражено значительно больше, чем после верапамила и дилтиазема, и сопровождается существенным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Соответственно степени уменьшения постнагрузки увеличивается фракция изгнания, сердечный и ударный индекс левого желудочка.
Фармакологические эффекты антагонистов кальция.
Положительный инотропный и хронотропный эффект нифедипина может рассматриваться как парадокс, поскольку in vitro нифедипин обладает негативным инотропным эффектом. Это явление связывают с рефлекторной стимуляцией симпатической нервной системы. Резкое снижение периферического сопротивления после введения нифедипина, приводящее к гипотензии, связано с высокой сосудистой селективностью препарата, быстрым доступом к дигидропиридиновым рецепторам мембраны и его фармакокинетикой. [13, 36].
Нифедипин блокирует кальциевые каналы на наружной поверхности сарколеммы и in vivo КХА могут полностью преодолеть присущий всем АК негативный инотропный эффект[37]. В результате сократимость левого желудочка и ЧСС под влиянием нифедипина увеличивается. Даже в высоких дозах риск серьезной депрессии миокарда дериватами ДГП, особенно второго и третьего поколения, невелик.
АК отчетливо улучшают диастолическую функцию левого желудочка, особенно связанную с ишемией миокарда [36]. Существует несколько гипотез, объясняющих предупреждение дисфункции левого желудочка у больных ИБС под влиянием верапамила и дилтиазема. Эти АК могут уменьшать распространенность хронической ишемии миокарда, увеличивая коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудистой стенки или усиления коллатерального кровотока. Такой механизм наиболее вероятен у тех больных, у которых ишемия связана в большей степени с вазоконстрикторными реакциями сосудов, чем с фиксированной обструкцией.
Другим механизмом предупреждения ишемической дисфункции левого желудочка является улучшение фазы релаксации за счет уменьшения постнагрузки. Это приводит к снижению напряжения миокарда и уменьшению потребности его в кислороде. Наконец, прямой эффект АК при улучшении диастолической функции может быть обеспечен за счет подавления сократительной активности миокарда, и таким образом, сохранения АТФ в сердечной мышце. Уменьшение потребности в АТФ прямо коррелирует со снижением тока кальция через медленные каналы в ранних стадиях ишемии миокарда [38]. Такая возможность предполагается лишь для верапамила и дилтиазема, поскольку нифедипин увеличивает сократимость миокарда [13].
Роль антагонистов кальция при первичной и вторичной профилактике ИБС
Лечение стенокардии. Целью лечения стенокардии (СТ) является устранение симптомов, улучшение прогноза и качества жизни больных. Механизмы антиангинального действия верапамила, дилтиазема и нифедипина различаются в силу их разной тканевой селективности, поэтому вопрос о выборе наиболее активного препарата из группы АК для лечения СТ остается актуальным.
Таким образом, проведенные в последние годы исследования позволили сделать вывод, что при стабильной СТ бета-адреноблокаторы и АК из группы фенилалкиламинов и дигидропиридина пролонгированного действия одинаково эффективны для устранения симптомов и обеспечивают одинаковый отдаленный прогноз.
При типичной вазоспастической СТ (стенокардии Принцметала) в равной степени эффективны АК всех трех классов, так как все они способны предупреждать и разрешать сокращение ГМК в стенке крупных коронарных артерий [49,50]. Именно АК считаются препаратами выбора при лечении подобных больных, так как бета-адреноблокаторы у ряда пациентов могут вызвать ухудшение течения заболевания.
Изменения вазомоторного тонуса вследствие адренергической стимуляции у части больных играют существенную роль роль в патогенезе СТ напряжения, а также в происхождении ночных приступов и СТ, вызываемой воздействием холода [51,52]. У таких больных АК могут устранять вазоконстрикторные реакции и приводить к улучшению. Но однозначного мнения по поводу оптимального выбора препаратов при лечении смешанной СТ нет. Из 6 многоцентровых исследований в 4-х предпочтение отдавалось бета-адреноблокаторам, а не коротко действующему нифедипину, в других двух дилтиазем был столь же эффективен, как пропранолол или атенолол [53].
Несмотря на противоречивые данные, принято считать, что АК всех групп могут уменьшать число эпизодов безболевой ишемии, однако нифедипин короткого действия менее эффективен, чем дилтиазем и бета-адреноблокаторы [54], тогда как ДГП длительного действия оказывают эффект, аналогичный эффекту бета-адреноблокаторов [46].
Нестабильная стенокардия. Особую проблему представляет лечение нестабильной стенокардии (НСТ), которая может проявляться в виде затяжных (20 мин и более) приступов в покое, впервые возникшей (в течение 2 месяцев) СТ напряжения III-IY функционального класса, прогрессирующей СТ напряжения или постинфарктной СТ [55].
В сложном патогенезе НСТ участвуют 3 основных фактора: атеросклеротическая бляшка, внутрисосудистый неокклюзирующий тромбоз и спазм КА [56]. Интенсивная боль и недостаточность левого желудочка, возникающие при болевых приступах в период дестабилизации, могут способствовать выделению КХА, которые ведут к тахикардии и метаболически обусловленному повышению потребности миокарда в кислороде.
Таким образом, различия в исходе НСТ зависят от класса применяемых АК, при этом использование верапамила и дилтиазема в виде монотерапии предпочтительнее, чем нифедипина.
Инфаркт миокарда
В кооперативных исследованиях HINT [61] и SPRINT II [62] использование короткодействующего нифедипина в первые часы после развития острого ИМ привело к отрицательному результату. В настоящее время общепризнано, что ДГП короткого действия не должны назначаться при угрожающем инфаркте и в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ), если пациент не получал и не продолжает получать бета-адреноблокаторы [61].
Необходимость медикаментозной терапии в постинфарктном периоде определяется тем, что перенесенный ИМ повышает риск летального исхода и ухудшения состояния с развитием повторных инфарктов. Среднегодовая летальность в первые годы после ИМ составляет 4-5%, то есть выше, чем среди лиц того же возраста без указаний на ИМ. Риск более высок у лиц старших возрастных групп. Вместе с тем летальность и возможность ухудшения течения ИБС могут быть существенно снижены в результате лечения, что было показано множеством исследований. На прогноз больных, перенесших ИМ, влияют бета-блокаторы, аспирин, ингибиторы АПФ [63, 64, 65, 66], однако не более трети больных, перенесших ИМ, могут принимать бета-блокаторы из-за наличия противопоказаний к их применению. Альтернативой могут стать АК.
Вместе с тем было обнаружено, что применение нифедипина короткого действия в дозах 30-120 мг/сут. у больных в ранние сроки после развития ИМ не только не влияет на летальность, частоту реинфаркта, размеры ИМ и высвобождение ферментов [67,68], но и приводит к возрастанию летальности при лечении в течение 6 мес [69, 70].
Эффективность верапамила у больных инфарктом миокарда изучалась в многоцентровых исследованиях DAVIT I [73] и DAVIT II [74]. Было показано, что результаты лечения зависят от времени начала лечения и наличия сердечной недостаточности. Применение препарата в дозе 320-360 мг/сут через 4 часа после развития ИМ в первую неделю приводило к увеличению летальности по сравнению с группой больных, получавших плацебо, однако в течение последующих 3 мес прогноз улучшался. Если же терапия начиналась со второй недели, то в отдаленные сроки летальность и частота реинфаркта достоверно снижались, при этом у пациентов без признаков сердечной недостаточности (СН) прогноз был значительно лучше.
Таким образом, верапамил может увеличивать летальность, если применяется в первые часы ИМ, но в отдаленные сроки улучшает прогноз. Важным представляется то, что у больных без СН степень уменьшения риска неблагоприятного исхода при терапии верапамилом была сопоставима с таковой бета-адреноблокаторов [74].
Сердечная недостаточность
Действие антагонистов кальция при нарушениях сократительной функции левого желудочка не может прогнозироваться однозначно. Известно их кардиодепрессивное действие, активация нейрогуморальной системы (симпатической и ренин-ангиотензиновой), которая ведет к рефлекторной тахикардии и задержке жидкости, однако снижение постнагрузки и антиишемическое действие АК могут создавать потенциальную возможность использования этих препаратов при СН [75].
Вместе с тем нифедипин, как было показано в кооперативных исследованиях [76], оказывает отрицательное влияние на прогноз больных СН. Из производных дигидропиридина лишь амлодипин и фелодипин дали обнадеживающие результаты. В кооперативном исследовании PRAISE [77] было показано, что у больных с СН и средней фракцией изгнания, не превышающей 21%, амлодипин не увеличивает относительного риска сердечно-сосудистых эпизодов или смерти.
Прогноз существенно улучшался у больных СН, обусловленной кардиопатией неишемической природы, но не изменялся при ИБС. Подобные результаты были получены и относительно фелодипина в исследовании V-HeFT III [78]. Как известно, СН может быть обусловлена нарушениями диастолической функции левого желудочка, которая обнаруживается у многих больных ИБС, в том числе и у лиц с нормальными размерами левого желудочка и нормальной фракцией изгнания [36].
В исследовании DEFIANT [79] было показано, что медленно высвобождающийся нисолдипин улучшает эхокардиографические показатели диастолической функции и толерантность к нагрузке у больных со сниженной сократительной активностью левого желудочка, но без клинических признаков СН после ИМ. В то же время высокие дозы верапамила приводят к прогрессированию нарушений функции левого желудочка.
Таким образом, антагонисты кальция представляют гетерогенную группу соединений, различающихся по химической структуре, фармакологическим свойствам и влиянию на различные физиологические и патологические состояния. Они являются эффективными средствами при лечении острых и хронических форм ИБС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Katz AM. Physiology of the heart, 2 nd ed. New York: Raven Press,1992.
3. Triggle D. Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channels antagonists. Am J Hypertens 1991; 4:422S-429S.
4. Bean BP.Classes of calcium channels in vertebrate cells. Ann Rev Physiol 1989;51:367-3
5. Hermsmeyer K, Mishra S, Miyagama K, Minshall R. Physiologic relevance of T-type calcium-ion channels: potential indications for T-type calcium antagonists. Clin Ther 1997; 19:Suppl A, 18-26.
6. Katz AM. Protein families that mediated Ca2+ signaling in the cardiovascular system. Am J Cardiol 1996;78(suppl 9A):2-6.
8. Сперелакис Н. Медленные каналы и их роль в поступлении ионов кальция Физиология и патофизиология сердца. Ред.Н.Сперелакиса 1990, р.241.
9. Fabiato A. Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum. Am J Physiol 1983;245:C1-C14.
11. Catterall WA. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science 1988;242:50-60.
12. Reuter H. et al.Properties of single calcium channels in cardiac cell culture. Nature,1982,v.297,p.501-540.
13. Ferrari R. Major difference among three classes of calcium antagonists. Eur J Cardiol, 1997;18(Suppl A):A56-A70
15. Katz A. Calcium channel diversity in the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 1996;28:522-529.
16. Tsien R, Ellinor P,Horne W. Molecular diversity of voltage-dependent Ca2+ channels. Trends Pharmacol Sci 1991;12:349-354.
17. Zhou Z, Lipsius S. T-type calcium current in latent pacemaker cells isolated from cat right atrium. J Moll Cell Cardiol.1994;26:1211-1219.
18. Osterrieder W, Holck M. In vitro pharmacologic profile of Ro 40-5967, a novel Ca2+ channel blocker with potent vasodilator but weak inotropic action. J Cardiovasc Pharmacol 1989;13:754-759.
20. Varadi G,Mori Y, Mikala G, Schwartz A. Molecular determinants of Ca 2+ channel function and drug action.Trends Pharmacol Sci 1995;16:43-49.
21. Opie LH et al. International Society and Federation of Cardiology : Working Group on Classification of Calcium Antagonists for Cadiovascuilar Disease. Am J Cardiol,1987,60:630-632.
22. Striessnig J,Glossman H, Catterall WA. Identification of a phenylalkylamine binding region within the a1 subunit of skeletal muscle Ca 2+ channels Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:9108-9112.
24. Sun J,Triggle DJ.Calcium channel antagonists : cardiovascular selectivity of action. J Pharmacol Therapy 1995;274:419-426.
25. Bolton TB, Kitamura K,Morel N. Use-dependent effects of calcium entry blocking drug on the electrical and mechanical activities of guinea-pig taenia caeci. Br J Pharmacol 1983;78:174P.
26. Godfraind T et al. Selectivity of calcium antagonists in the human cardiovascular system based on in vitro studies. J Cardiovasc Pharmacology,1992,v.20(Suppl.5): S34-S41.
27. Triggle DJ.The classification of calcium antagonists. J Cardiovasc Pharmacol 1996;27 (suppl):S14.
28. Fleckenstein A.Calcium antagonism in heart and smooth muscle. Experimental facts and therapeutic prospects. New York: Wiley & Sones;1983.
29. Mishra SK, Hermsmeyer K. Selective inhibition of T-type Ca2+ channels by Ro 40-5967. Circ Res.1994;75:144-148.
31. Rutledge A, Triggle DJ. The binding interaction of Ro 40-5967 at the L-type Ca2+ channel in cardiac tissue. Eur J Pharmacol 1995; 280 : 155-158.
32. Frishman WH. Current status of calcium channel blockers.Curr Probl Cardiol.1994;19:637-688.
33. Abernethy D,Gytkowska J, Lambert M. Amlodipine in eldery hypertensive patients:Pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl7): S67-S71
34. Robertson D, Waller D,Renwick A,George C. Age-related changes in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine. Br J Clin Pharmacol.1988; 25:297-305
35. Cox J, O Boyle C, Mee F et al. The antihypertensive efficacy of verapamil in the eldery evaluated by ambulatory blood pressure measurement J Hum Hypertens 1988;2:41-47.
36. Nayler WG. Calcium antagonists and the ischemic myocardium.Int J. Cardiol 1987;15:267-285.
38. Ferrari R. et al. Cardioprotection by nisoldipine: Role of timing of administration.Eur Heart J 1993;14:1258-72
40. Lynch P,Dargie H, Krikler S et al. Objective assessment of antianginal treatment: a double-blind comparison of propranolol, nifedipine and their combination. Br Med J 1980; 281:184-7.
42. Sandler G,Clayton GA,Thornicroft SG. Clinical evaluation of verapamil in angina pectoris. Br Med J 1968;3:224-227.
43. Strauss WE, Parisi AF. Superiority of combined diltiazem and propranolol therapy for angina pectoris Circulation 1985;71:951-957.
45. Dargie HJ, Ford I,Fox KM et al. The total ischaemic burden European Trial (TIBET). Effect of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipin SR and their combination on outcome in patients patients with chronic stable angina. Eur Heart J 1996;17:104-112.
46. Fox KM,Mulcahy D, Findlay I et al. The total ischaemic burden European Trial (TIBET). Effect of atenolol, nifedipin SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. Eur Heart J 1996;17:96-103.
48. Maseri A, Chierchia S, Kaski JC. Mixed angina pectoris. Amer J Card1985,56,9,30E-33E.
49. Opie L, Maseri A. Vasospastic angina. In: Krebs R, ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine). Stuttgart: Schattauer,1986: 231-58
50. Parodi O, Simonetti I,L Abbate A et al. Verapamil versus propranolol for angina at rest. Am J Cardiol 1982;50:923-28.
51. Benhorin J,Banai S, Moriel M et al.Circadian variations in ischemic threshold and their relation to the occurence of ischemic episodes. Circulation 1993;87:808-14
52. Gunther S,Muller JE, Mudge GH, Grossman W. Therapy of coronary vasoconstriction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1981;47:157-62.
54. Stone PH, Gibson RS, Glasser SP et al. et the ASIS Study group. Comparison of propranolol,diltiazem, and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients with stable angina.Circulation 1990;82:1962-72.
55. Braunwald E, Jones RH, Mark DB et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation 1994;90:613-22.
57. Gobel EJAM, Hautvast RWM, van Gilst WH et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceril trinitrate for unstable angina pectoris. Lancet 1995; 346:1653-1657.
59. Hugenholtz PG. Unstable angina pectoris. In: Krebs R, ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine). Stuttgart: Schattauer,1986: 187-229.
63. Goldbourt U,Behar S, Reicher-Reiss H. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The secondary prevention reinfarction Israeli nifedipine trial 2 study. Arch Intern Med 1993;153:345-353.
65. Latini R, Maggioni AP, Flather M et al. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction. Summary of evidence from clinical trials. Circulation 1995;92:3132-37.
66. Lonn EM, Yusuf S,Jha P et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection.Circulation 1994;90:2056-69.
67. Yusuf S, PetoR, Lewis J et al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overwiev of the randomized trials. Progr Cardiovasc Dis 1985;27:335-71.
68. Branagan JP,Walsh K, Kelly P et al. Effect of early treatment with nifedipine in suspected acute myocardial infarction. Eur Heart J 1986;7: 859-65.
69. Jaffe AS,Biello DR,Sobel BE,Geltman EM. Enhancement of metabolism of jeopardized myocardium by nifedipine. Intern J Cardiol 1987;15:77-89.
70. Muller JE,Morrison J, Stone PH et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Circulation 1984;69:740-47.
71. Wilcox RG,Hampton JR, Banks DC et al. Trial of early nifedipine in acute myocardial infarction: the trent study. Br Med J 1986;293:1204-8.
72. Gibson RS, Boden WE, Theroux P et al. Diltiasem and reinfarction in patients with non-Q wave myocardial infarction. N Engl J Med 1986;315:423-9.
73. Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:385-92.
74. Danish Study Group On Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1984;5:516-18.
76. Parcker M. Calcium antagonists in chronic heart failure. Circulation 1990;82:2254-57.
78. Packer M,Nicod P, Khandheria BR et al. Randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1991;17:274A.
79. Cohn IN, Ziesche SM, Larrye EL Anderson GF and The V-He-FT Study Group. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heart failure: Results of V-HeFT YIII. Circulation 1995;92:I-143.
Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641