Что означает глюкозозависимая секреция инсулина под воздействием глюкагоноподобного пептида 1
Баета Лонг – новый агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1
Открытие инсулинотропных гормонов (инкретинов) – глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) способствовало изменению взглядов ученых и клиницистов на стратегию лечения сахарного диабета (СД) 2 типа. Установлено, что практически 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у пациентов с СД 2 типа, и нарушением толерантности к глюкозе. Данное открытие послужило толчком для создания новых лекарственных препаратов, в основе которых лежит инкретиновый эффект: ингибиторов дипептидилпептидазы 4 и агонистов рецепторов ГПП-1.
Результаты международных контролируемых многоцентровых исследований агониста рецепторов ГПП-1 эксенатида продемонстрировали его высокую эффективность и безопасность у больных СД 2 типа с избыточной массой тела и ожирением. Клинически значимым является и то, что терапия эксенатидом не приводит к развитию выраженных гипогликемий, поскольку эффекты ГПП-1 зависят от уровня глюкозы в крови.
Несмотря на высокую эффективность эксенатида в отношении достижения целевых показателей углеводного обмена, снижения аппетита и массы тела, приверженность лечению пациентов остается невысокой. В целях увеличения приверженности терапии разработан препарат эксенатида с режимом применения один раз в неделю. Это первый зарегистрированный в мире агонист рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия. Более 18 000 пациентов приняли участие в клинических исследованиях данного препарата.
В июне 2011 г. препарат эксенатид пролонгированного действия одобрен Европейским медицинским агентством под торговым наименованием Bydureon, в 2012 г. – Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США под тем же наименованием. В марте 2017 г. этот препарат одобрен и зарегистрирован Минздравом России под торговым наименованием Баета Лонг.
Открытие инсулинотропных гормонов (инкретинов) – глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) способствовало изменению взглядов ученых и клиницистов на стратегию лечения сахарного диабета (СД) 2 типа. Установлено, что практически 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у пациентов с СД 2 типа, и нарушением толерантности к глюкозе. Данное открытие послужило толчком для создания новых лекарственных препаратов, в основе которых лежит инкретиновый эффект: ингибиторов дипептидилпептидазы 4 и агонистов рецепторов ГПП-1.
Результаты международных контролируемых многоцентровых исследований агониста рецепторов ГПП-1 эксенатида продемонстрировали его высокую эффективность и безопасность у больных СД 2 типа с избыточной массой тела и ожирением. Клинически значимым является и то, что терапия эксенатидом не приводит к развитию выраженных гипогликемий, поскольку эффекты ГПП-1 зависят от уровня глюкозы в крови.
Несмотря на высокую эффективность эксенатида в отношении достижения целевых показателей углеводного обмена, снижения аппетита и массы тела, приверженность лечению пациентов остается невысокой. В целях увеличения приверженности терапии разработан препарат эксенатида с режимом применения один раз в неделю. Это первый зарегистрированный в мире агонист рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия. Более 18 000 пациентов приняли участие в клинических исследованиях данного препарата.
В июне 2011 г. препарат эксенатид пролонгированного действия одобрен Европейским медицинским агентством под торговым наименованием Bydureon, в 2012 г. – Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США под тем же наименованием. В марте 2017 г. этот препарат одобрен и зарегистрирован Минздравом России под торговым наименованием Баета Лонг.
Гомеостаз глюкозы в организме в течение суток регулируется многочисленными эндокринными и нейрорегуляторными механизмами. Ведущая роль принадлежит гормонам поджелудочной железы (инсулину, глюкагону), инкретинам и автономной нервной системе [1].
Значимость сигналов желудочно-кишечного тракта в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы подтверждает эффект инкретинов (рис. 1) [2]. Установлено, что после перорального приема глюкозы наблюдается более выраженное увеличение секреции инсулина, чем после внутривенной ее инфузии, сопровождающейся аналогичным повышением гликемии. Это обусловлено высвобождением инкретинов в разных отделах пищеварительного тракта в ответ на пероральную нагрузку.
Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц объясняется именно эффектом инкретинов. Последний значительно снижен при СД 2 типа и нарушении толерантности к глюкозе.
Наиболее важными инкретинами признаны глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), известный как желудочный ингибиторный полипептид, и глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1).
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид
ГИП принадлежит к семейству пептидов «глюкагон – секретин».
Гормон секретируют K-клетки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тонкой кишки. Секреция полипептида стимулируется углеводами и жирами. В ответ на прием пищи его концентрация в плазме крови, как правило, повышается в 10–20 раз [3].
Глюкагоноподобный пептид 1
ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон – секретин», объединенных схожестью аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью глюкагона на 21–48%. Несмотря на то что эти пептиды образуются из проглюкагона, они по-разному влияют на основные метаболические процессы.
В L-клетках (преимущественно представлены в подвздошной и толстой кишках) проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в бета-клетках, а с отсоединением от С-конца ГПП-1 и ГПП-2. Эти пептиды практически на 50% гомологичны глюкагону.
ГПП-1 имеет короткий период полураспада – от 60 до 90 секунд. Именно поэтому он очень быстро метаболизируется и инактивируется дипептидилпептидазой 4 (ДПП-4). Таким образом, вероятность, что действие ГПП-1 передастся через сенсорные нейроны в кишечнике и печени, экспрессирующие ГПП-1 рецептор, повышается. В связи с этим важно различать измерения интактного гормона (ответственного за эндокринные действия) и сумму интактного гормона и его метаболитов, отражающую полную секрецию L-клеток и, следовательно, возможные нейронные действия.
Доказано, что снижение секреции ГПП-1 может способствовать развитию ожирения [4].
Физиологические эффекты глюкагоноподобного пептида 1
Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после взаимодействия со специфическими рецепторами, которые экспрессируются во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, желудок, тонкую кишку, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце.
Основной орган-мишень ГПП-1 – островки Лангерганса. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая зависит от уровня глюкозы в крови, реализуется через взаимодействие со специфическими рецепторами, расположенными на мембране бета-клетки. Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий глюкозный транспортер 2-го типа, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина. Инфузия ГПП-1 приводит к снижению концентрации глюкозы в крови. Как только ее уровень приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается [5]. Это имеет важное клиническое значение – ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию.
ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу бета-клеток на глюкозу.
Существует обратная зависимость между секрецией ГПП-1 в ответ на прием пищи и ростом инсулинорезистентности.
Еще один важный эффект ГПП-1 – влияние на секрецию глюкагона. Пептид подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. При этом данный эффект также обусловлен уровнем глюкозы в крови.
Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы через модулирование секреции как инсулина, так и глюкагона. Он необходим для поддержания нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.
На данный момент известны следующие эффекты ГПП-1:
Кроме того, ГПП-1 связывается с рецепторами в мозге и стимулирует парасимпатические нервы, что приводит к замедлению опорожнения желудка, снижению желудочной (стимулированной пентагастрином и пищей) и панкреатической секреции. Как следствие, уменьшается экскурсия глюкозы в постпрандиальном периоде [6].
Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном (его действие аналогично действию лептина) и антагонистом орексигенных гормонов, таких как нейропептид гамма и кортиколиберин. Действуя через центральные механизмы, он регулирует пищевое поведение и способствует развитию чувства насыщения [7].
Инкретины в терапии сахарного диабета 2 типа
При СД 2 типа отмечается дефицит инкретинов (рис. 2) [8], поэтому усиление инкреторного эффекта можно считать новым принципом в лечении диабета.
Установлено, что введение ГПП-1 пациентам с СД 2 типа способствует нормализации чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, а также частичному восстановлению первой фазы секреции инсулина и полному восстановлению второй фазы в условиях гипергликемического клэмп-теста.
В настоящее время препаратами, влияющими на модуляцию активности и уровень ГПП-1, являются аналоги и миметики ГПП-1 (экcенатид, лираглутид, CJC-1131). Наиболее изученный препарат этой группы – эксенатид [9, 10].
Экcенатид (Баета) – миметик ГПП-1, синтетическая форма эксендина 4.
Эксендин 4 – пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы семейства ядозубов (лат. Heloderma suspectum), на 53% гомологичный с человеческим ГПП-1.
В условиях in vitro синтетический ГПП-1 продемонстрировал такую же способность связываться с рецептором ГПП-1, что и эксендин 4, что особенно важно для эффективной постпрандиальной стимуляции секреции инсулина (рис. 3) [11].
Из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во второй позиции) синтезированный препарат в отличие от ГПП-1 устойчив к ДПП-4 [12–14].
Опыт применения препарата Баета в России насчитывает 11 лет. За эти годы получено достаточное количество данных о высокой эффективности и безопасности такой терапии у больных СД 2 типа.
Подкожное введение препарата Баета позволяет достичь метаболического контроля, увеличить чувствительность клеток к инсулину, уменьшить аппетит, массу тела, уровень глюкагона и свободных жирных кислот [7].
Несмотря на высокую эффективность эксенатида в отношении достижения целевых показателей углеводного обмена, регулирования аппетита и снижения массы тела, приверженность пациентов лечению остается невысокой.
Один из способов повышения приверженности лечению – снижение кратности приема препарата, тем более инъекционного. Так, в исследовании G. Derosa и соавт. (2017) таковая достоверно увеличилась при переводе пациентов с метформина быстрого высвобождения на метформин медленного высвобождения. Режим применения первого – два-три раза в день, второго – один раз в сутки [15].
Для создания пролонгированной формы эксенатида была разработана уникальная система доставки – с помощью микросфер Medisorb. Микросферы состоят из полимера D,L-молочной и гликолевой кислот с биодеградируемым полимером, распадающимся до воды и углекислого газа (рис. 4) [16–19].
Эксенатид пролонгированного действия позволяет уменьшить кратность применения до одного раза в неделю.
Более 18 000 пациентов приняли участие в клинических исследованиях эксенатида пролонгированного действия [20].
В июне 2011 г. препарат одобрен к применению Европейским медицинским агентством и получил торговое наименование Bydureon, в 2012 г. под тем же наименованием одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Минздравом России он был одобрен и зарегистрирован под торговым наименованием Баета Лонг в марте 2017 г.
На данный момент клинический опыт применения эксенатида пролонгированного действия насчитывает семь лет.
Минимально эффективная концентрация составляет 50 пг/мл и достигается на второй неделе терапии эксенатидом в дозе 2 мг. Такая концентрация способна оказывать влияние на тощаковую гликемию [18].
Чтобы оценить возможность назначения эксенатида пролонгированного действия в дозе 2 мг пациентам с СД 2 типа на разных этапах его развития, была инициирована программа клинических исследований DURATION. Длительность терапии составила 24–30 недель, после чего следовал период наблюдения.
Первичной конечной точкой исследования стала динамика уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), вторичными – изменение массы тела, артериального давления, маркеров сердечно-сосудистого риска, безопасность и переносимость.
В исследование включали пациентов с уровнем HbA1c от 7,1 до 11,0%.
В качестве препаратов сравнения использовали препарат Баета, ситаглиптин, пиоглитазон, лираглутид, инсулин гларгин.
На фоне терапии препаратом Баета Лонг отмечено стойкое снижение значений HbA1c – в течение семи лет (рис. 5). При этом 53% пациентов не потребовалось интенсификации терапии [21].
DURATION-1 – международное многоцентровое рандомизированное открытое исследование эффективности и безопасности препарата Баета Лонг и эксенатида короткого действия, применявшихся в дополнение к пероральным сахароснижающим препаратам. Это уникальное по длительности исследование агонистов рецепторов ГПП-1.
Пациенты с СД 2 типа были рандомизированы на две группы в зависимости от вида терапии: применявшие эксенатид короткого действия 10 мкг два раза в сутки и эксенатид пролонгированного действия 2 мг один раз в неделю. Через 30 недель терапии получавшие эксенатид короткого действия были переведены на эксенатид пролонгированного действия. 148 человек составили группу эксенатида 2 мг/нед, 147 человек – группу эксенатида 10 мкг два раза в день. 30-недельное наблюдение завершили 129 получавших препарат Баета Лонг и 130 применявших препарат Баета. Первый препарат превзошел второй в отношении контроля уровня глюкозы плазмы натощак, глюкагона и HbA1c (рис. 6 и 7) [19]. Эксенатид короткого действия оказывал лучшее влияние на постпрандиальную гликемию.
В группе пациентов, получавших эксенатид короткого действия и перешедших на препарат Баета Лонг, отмечалось дальнейшее снижение HbA1c, и в течение пяти лет наблюдения 88% больных не потребовалось назначения базального инсулина [22].
Кроме того, у пациентов, которым не потребовалось интенсификации сахароснижающей терапии, за семь лет наблюдения зафиксировано снижение массы тела на 6,45 кг (p 7% в течение двух лет после установления диагноза при отсрочке интенсификации терапии на год риск развития сердечно-сосудистых заболеваний значимо выше, чем у пациентов с HbA1c 2 ) и не достигающих целевых показателей гликемии на терапии метформином или комбинации метформина с препаратами сульфонилмочевины.
Что означает глюкозозависимая секреция инсулина под воздействием глюкагоноподобного пептида 1
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия
В настоящее время показано, что все сахароснижающие препараты (ССП) новых классов безопасны для сердечно-сосудистой системы. Однако сердечно-сосудистая эффективность, т.е. положительное влияние на сердечно-сосудистые конечные точки, доказана не для всех ССП. Данный обзор посвящен кардиоэффективности лираглутида – одного из двух ССП, которые снижают не только сердечно-сосудистую, но и общую смертность больных сахарным диабетом 2 типа. Анализируются сравнительные данные по влиянию лираглутида и других агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, а также ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа на сердечно-сосудистые конечные точки и возможные механизмы этого влияния.
Для цитирования: Старостина Е.Г. Новая эра терапии сахарного диабета 2 типа: кардиологические показания к применению агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Фарматека. 2019;26(4):79–88. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.79-88
Введение
Последние 10–15 лет диабетологической науки и практики отмечены бурным ростом числа сахароснижающих препаратов (ССП) и их качественным обновлением, т.е. появлением лекарств с принципиально новыми механизмами действия: агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и ингибиторов натрий-глюкозного транспортера 2-го типа (НГЛТ2). Прочно укрепилась концепция оценки отдаленной безо-
пасности и эффективности ССП, согласно которой они должны доказать не только традиционное влияние на уровень глюкозы в крови, но и свое как минимум нейтральное (безопасность), а лучше – положительное (эффективность) действие на клинические конечные сердечно-сосудистые точки. Таково в настоящее время требование регуляторных органов к регистрации новых лекарств для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) [1, 2].
Это требование обусловлено следующими соображениями:
Данный обзор посвящен лираглутиду и его разнообразным эффектам, обусловливающим повышенный интерес к нему не только эндокринологов, но и кардиологов, и терапевтов. Здесь мы постараемся проанализировать последнюю информацию по кардиоэффективности и кардиобезопасности лираглутида по сравнению с другими ССП.
Лираглутид как сахароснижающий препарат
Лираглутид (Виктоза®; Ново Нордиск, Дания) – инъекционный арГПП-1, аналог ГПП-1 человека, который связывается с альбумином в межклеточной жидкости после подкожного введения и благодаря этому оказывает сахароснижающее действие длительностью около суток. Препарат давно и хорошо известен российским эндокринологам; механизмы действия ГПП-1 и арГПП-1 на углеводный обмен уже рассматривались в русскоязычных публикациях [7].
Программа клинических исследований LEAD показала, что лираглутид снижал уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 1,6%, при этом до 66% больных достигали целевого уровня HbA1c
1. Guidance for industry diabetes mellitus–evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. US Department of Health and Human Services, Washington, DC: FDA/Center for Drug Evaluation, 2008. Available at: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf.
2. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. EMA, London, UK, 2012. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf.
3. Seshasai S.R., Kaptoge S., Thompson A., et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011;364:829–41.
4. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetol. 2018;61(12):2461–98. Doi: 10.1007/s00125-018-4729-5.
5. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. 2019. Diabet Care. 2019;42(Suppl. 1):204.
6. Nissen S.E. Cardiovascular effects of diabetes drugs: emerging from the dark ages. Ann Intern Med. 2012;157:671–72.
7. Старостина Е.Г., Карпов Ю.А. Лираглутид: новая ступень на пути к сердечно-сосудистой безопасности и эффективности сахароснижающей терапии. Атмосфера. Новости кардиологии. 2017;3:23–31.
8. Montanya E., Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2009;31(11):2472–88. Doi: 10.1016/j.clinthera.2009.11.034.
9. Zinman B., Nauck M.A., Bosch-Traberg H., et al Liraglutide and glycaemic outcomes in the LEADER Trial. Diabet. Ther. 2018;9(6):2383–92.
10. Nauck M., Frid A., Hermansen K., et al. Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes: 2-year results from the LEAD-2 study. Diabet Obes Metab. 2013;15(3):204–12.
11. Internal Clinical Guidelines Team. Type 2 diabetes in adults: management. London: National Institute for Health and Care Excellence. 2015. https://www.nice.org.uk/guidance/ng28/evidence/full-guideline-pdf-78671532569. Accessed 15 Oct 2018.
12. Lenters-Westra E., Schindhelm R.K., Bilo H.J., et al. Differences in interpretation of haemoglobin A1c values among diabetes care professionals. Neth J Med. 2014;72:462–66.
13. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374:39–47.
14. Buse J.B., Nauck M., Forst T., et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, openlabel study. Lancet. 2013;38(9861):117–24.
15. Pratley R.E., Nauck M., Bailey T., et al; for the 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitaglipin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, parallel-group, open-label trial. Lancet. 2010;365(9724):1447–56.
16. Pratley R., Nauck M., Bailey T., et al; for the 1860-LIRA-DPP4 Study Group. One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin, both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes; a randomised, parallelgroup, open-label trial. Int J Clin Pract. 2011;65(4):397–407.
17. Nauck M., Rizzo M., Johnson A., et al. Once-daily liraglutide versus lixisenatide as add-on to metformin in type 2 diabetes: a 26-week randomised controlled clinical trial. Diabet Care. 2016;39(9):1501–509.
18. Russell-Jones D., Vaag A., Schmitz O., et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetol. 2009;52(10):2046–55.
19. Mathieu C., Rodbard H.W., Cariou B., et al. A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN; VICTOZA ADD-ON). Diabet Obes Metab. 2014;16(7):636–44.
20. Meier J.J., Rosenstock J., Hincelin-Méry A., et al. Contrasting effects of lixisenatide and liraglutide on postprandial glycemic control, gastric emptying, and safety parameters in patients with type 2 diabetes on optimized insulin glargine with or without metformin: a randomised, open-label trial. Diabet Care. 2015;38(7):1263–73.
21. Dungan K.M., Provedano S.T., Forst T., et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6); a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349–57.
22. Charbonnel B., Steinberg H., Eymard E., et al. Efficacy and safety over 26 weeks of an oral treatment strategy including sitagliptin compared with an injectable treatment strategy with liraglutide in-patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin: a randomised clinical trial. Diabetol. 2013;56(7):1503–11.
23. D’Alessio D., Häring H.U., Charbonnel B., et al. Comparison of insulin glargine and liraglutide added to oral agents in patients with poorly controlled type 2 diabetes. Diabet Obes Metab. 2015;17(2):170–78.
24. Lorenzi M., Ploug U.J., Langer J., Skovgaard R. Liraglutide versus SGLT-2 inhibitors in people with type 2 diabetes. Diabet Ther. 2017;8(1):85–99.
25. Davies M.J., Kela R., Khunti K. Liraglutide – overview of the preclinical and clinical data and its role in the treatment of type 2 diabetes. Diabet Obes Metab 2011;13:207–20.
26. Shao Y., Yuan G., Feng Y., et al. Early liraglutide treatment is better in glucose control, β-cell function improvement and mass preservation in db/db mice. Peptides. 2014;52:134–42.
27. Zhang W.Q., Tian Y., Chen X.M., et al. Liraglutide ameliorates beta-cell function, alleviates oxidative stress and inhibits low grade inflammation in young patients with new-onset type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 2018;10:91. Doi: 10.1186/s13098-018-0392-8.
28. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B., et al. for the NN8022-1922 Study Group. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: the SCALE diabetes randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(7):687–99.
29. Secher A., Jelsing J., et al. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. J. Clin. Invest. 2014;124(10):4473–88.
30. Sisley S., Gutierrez-Aguilar R., Scott M., et al. Neuronal GLP1R mediates liraglutide’s anorectic but not glucose-lowering effect. J Clin Invest. 2014;124(6):2456–63. Doi: 10.1172/jci72434.
31. Graaf C., Donnelly D., Wootten D., et al. Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein-coupled receptors: a long march to therapeutic successes. Pharmacol Rev. 2016;68(4):954–1013.
32. Farr O.M., Sofopoulos M., Tsoukas M.A., et al. GLP-1 receptors exist in the parietal cortex, hypothalamus and medulla of human brains and the GLP-1 analogue liraglutide alters brain activity related to highly desirable food cues in individuals with diabetes: a crossover, randomised, placebo-controlled trial. Diabetol. 2016;59(5):954–65.
33. Secher A., Jelsing J., Baquero A.F., et al. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. J Clin Invest. 2014;124(10):4473–88. Doi: 10.1172/jci75276.
34. Candeias E.M., Sebastião I.C., Cardoso S.M., et al. Gut-brain connection: The neuroprotective effects of the anti-diabetic drug liraglutide. World J Diabet. 2015;6(6):807–27. Doi: 10.4239/wjd.v6.i6.807.
35. Geloneze B., Carlos de Lima-Junior J., Velloso L.A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) in the brain–adipocyte axis. Drugs. 2017;77:493–503.
36. Seufert J., Gallwitz B. The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists: a focus on the cardiovascular, gastrointestinal and central nervous systems. Diabet Obes Metab. 2014;16(8):673–88. Doi: 10.1111/dom.12251.
37. Sivertsen, J., Rosenmeier, J., Holst, J.J, Vilsboll, T. The effect of glucagon-like peptide 1 on cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2012;9:209–22.
38. Ussher J.R., Drucke, D.J. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev. 2012;33:187–215.
39. Wang B., Zhong J., Lin H., et al. Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide: a meta-analysis of clinical trials. Diabet Obes Metab. 2013;15(8):737–49.
40. Kim M., Platt M.J., Shibasaki T., et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure. Nat Med. 2013;19(5):567–77.
41. Van Hateren K.J., Landman G.W., Kleefstra N., et al. The midregional fragment of pro-A-type natriuretic peptide, blood pressure, and mortality in a prospective cohort study of patients with type 2 diabetes (ZODIAC–25). Diabet Care. 2013;36:1347–52.
42. Birkenfeld A.L., Budziarek P., Boschmann M., et al. Atrial natriuretic peptide induces postprandial lipid oxidation in humans. Diabet. 2008;57:3199–204.
43. Bordicchia M., Liu D., Amri E.Z., et al. Cardiac natriuretic peptides act via p38 MAPK to induce the brown fat thermogenic program in mouse and human adipocytes. J Clin Invest. 2012;122:1022–36.
44. Engeli S., Birkenfeld A.L., Badin P.M., et al. Natriuretic peptides enhance the oxidative capacity of human skeletal muscle. J. Clin. Invest. 2012;122:4675–79.
45. Ropero A.B., Soriano S., Tudurí E., et al. The atrial natriuretic peptide and guanylyl cyclase-A system modulates pancreatic β-cell function. Endocrinol. 2012;151:3665–74.
46. Robinson L.E., Holt T.A., Rees K., et al. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ. Open. 2013;3(1). pii: e001986. Doi: 10.1136/bmjopen-2012-001986.
47. Abd El Aziz M.S., Kahle M., Meier J.J., Nauck M.A. A meta-analysis comparing clinical effects of short- or long-acting GLP-1 receptor agonists versus insulin treatment from head-to-head studies in type 2 diabetic patients. Diabet Obes Metab. 2017;19(2):216–27.
48. Rizzo M., Rizvi A.A. Patti A.M., et al. Liraglutide improves metabolic parameters and carotid intima media thickness in diabetic patients with the metabolic syndrome: an 18 month prospective study. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:162–70.
49. Drucker D.J. The Ascending GLP-1 Road From Clinical Safety to Reduction of Cardiovascular Complications. Diabet. 2018;67:1710–19.
50. Drucker D.J. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2016;24(1):15–30.
51. Basu A., Charkoudian N., Schrage W., et al. Beneficial effects of GLP-1 on endothelial function in humans: dampening by glyburide but not by glimepiride. Am J Physiol. Endocrinol Metab. 2007;293:E1289–E1295.
52. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 mRNA levels in endothelial cells by suppressing AGE receptor (RAGE) expression. Biochem Biophys Res Commun. 2012;391:1405–408.
53. Lee Y.S., Park M.S., Choung J.S., et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits adipose tissue macrophage infiltration and inflammation in an obese mouse model of diabetes. Diabetol. 2012;55:2456–68.
54. Kodera R., Shikata K., Kataoka H.U., et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetol. 2011;54:965–78.
55. Chen X.M., Zhang W.Q., Tian Y., et al. Liraglutide suppresses non-esterified free fatty acids and soluble vascular cell adhesion molecule-1 compared with metformin in patients with recent-onset type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):53.
56. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Eng J Med. 2016;375(4):311–22.
57. Verma S., Poulter N.R., Bhatt D.L., et al. Effects of liraglutide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus with or without history of myocardial infarction or stroke. Circulation. 2018;138(25):2884–94.
58. Cavender M.A., Steg P.G., Smith S.C., et al. Impact of diabetes mellitus on hospitalization for heart failure, cardiovascular events, and death: outcomes at 4 years from the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry. Circulation. 2015;132:923–31. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014796.
59. Verma S., Bhatt D.L., Bain S.C., et al. Effect of liraglutide on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and polyvascular disease: results of the LEADER trial. Circulation. 2018;137(20):2179–83. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033898.
60. Gilbert M.P., Bain S.C., Franek E., et al. Effect of liraglutide on cardiovascular outcomes in elderly patients: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 2018; Dec 4. pii: 2717732. Doi: 10.7326/M18-1569.
61. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317–26.
62. Margulies K.B., Hernandez A.F., Redfield M.M., et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:500–8.
63. Jorsal A., Kistorp C., Holmager P., et al. Effect of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes (LIVE) – a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail. 2017;19:69–77.
64. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644–57. Doi: 10.1056/NEJMoa1611925.
65. Dhatariya K., Bain S.C., Buse J.B., et al. The impact of liraglutide on diabetes-related foot ulceration and associated complications in patients with type 2 diabetes at high risk for cardiovascular events: results from the LEADER Trial. Diabet Care. 2018;41(10):2229–35.
66. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327–35. Doi: 10.1056/NEJMoa1305889.
67. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W., et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232–42. Doi: 10.1056/NEJMoa1501352.
68. Rosenstock J., Perkovic V., Johansen O.E., et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(1):69–79. Doi: 10.1001/jama.2018.18269.
69. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–28.
70. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347–57. Doi: 10.1056/NEJMoa1812389.
71. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R., et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373:2247–57.
72. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J., et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:1228–39.
73. Nainggolan L. REWIND: Once-weekly GLP-1 agonist cuts CVD in type 2 diabetes. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/904373. Assessed 5 November 2018.
74. Lim S., Kim K.M., Nauck M.A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular events: class effects versus individual patterns. Trends Endocrinol Metab. 2018;29(4):238–48. doi.org/10.1016/j.tem.2018.01.011.
75. Nauck M.A., Meier J.J., Cavender M.A., et al. Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Circulation. 2017;136:849–70. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028136.
76. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (8-й выпуск). Сахарный диабет. Спецвыпуск 1. 2017. C. 2–111.
77. Niessner A., Tamargo J., Koller L., et al. Non-insulin antidiabetic pharmacotherapy in patients with established cardiovascular disease: a position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Eur Heart J. 2018;39:2274–81.