Что означает инфекция в крови у новорожденного
Что означает инфекция в крови у новорожденного
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета; Клинический родильный дом №4, Уфа
Внутриутробное инфицирование плода: современный взгляд на проблему
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(5): 16-20
Хамадьянов У. Р., Русакова Л. А., Хамадьянова А. У., Тихонова Т. Ф., Хамадьянова С. У., Галимов А. И., Иваха В. И. Внутриутробное инфицирование плода: современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(5):16-20.
Khamad’ianov U R, Rusakova L A, Khamad’ianova A U, Tikhonova T F, Khamad’ianova S U, Galimov A I, Ivakha V I. Intrauterine fetal infection: the present view of the problem. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2013;13(5):16-20.
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
В статье на основании данных современной литературы и результатов ранее выполненных собственных исследований представлены вопросы этиологии и патогенеза, диагностики, лечения и профилактики внутриутробной инфекции (ВУИ). Особое внимание обращено на роль инфекционного фактора в реализации ВУИ и значение цитокинового статуса. Приведена интерпретация диагностических тестов при ВУИ на современном этапе.
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета
Кафедра акушерства и гинекологии №1 Башкирского государственного медицинского университета; Клинический родильный дом №4, Уфа
Прогрессирующий рост числа случаев внутриутробного инфицирования плода является одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства и перинатологии. Этому способствует полиэтиологичность данной патологии, отсутствие четкой взаимосвязи между выраженностью клинических проявлений инфекции у матери и степенью поражения плода, многофакторное воздействие инфекционного агента на плод.
Несмотря на повышенное внимание к проблеме внутриутробной инфекции (ВУИ), нерешенными остаются многие вопросы. В дальнейших поисках и разработке нуждаются вопросы диагностики, лечения и профилактики ВУИ. До сих пор нет четких критериев лечебной тактики, не обобщены данные об эффективности комплексной терапии.
Эпидемиология, этиология и патогенез внутриутробной инфекции
В развитии инфекционного процесса у плода имеют значение вид возбудителя, его вирулентность, пути проникновения инфекции от матери к плоду, защитные резервы организма матери и способность плода к иммунному ответу [11].
Известно, что большинство бактерий существуют в природе в виде специфически организованных биопленок (biofilms) [2, 25, 27]. Такая форма существования создает бактериям массу преимуществ. Бактерии в биопленках имеют повышенную выживаемость в присутствии агрессивных веществ, факторов иммунной защиты и антибиотиков [27]. В этой связи одной из основных проблем практической медицины становится проблема лечения заболеваний микробного происхождения.
В патогенезе ВУИ выделяют «материнскую», «последовую», «плодовую» стадии развития [23]:
«Материнская» стадия отражает начало инфекционного процесса в пределах нижних отделов урогенитального тракта.
«Последовая» стадия наступает при гематогенном распространении воспалительного процесса, встречается при бактериемии и вирусемии.
При «плодовой» стадии инфекционный процесс распространяется на органы и ткани плода. Это происходит при несостоятельности маточно-плацентарного и плацентарно-плодового антимикробного барьера, границей которого служит слой хориального эпителия.
Влияние ВУИ на эмбрион и плод заключается в воздействии комплекса следующих факторов [22]:
1. Патологическое действие микроорганизмов и их токсинов (инфекционное заболевание, гипоксия плода, задержка развития плода).
2. Нарушение процесса имплантации и плацентации (низкая плацентация, предлежание плаценты).
3. Снижение метаболических процессов и иммунной защиты плода.
В патогенезе возникновения и развития ВУИ особое значение имеет срок беременности [13, 22]. Плод до 14 нед беременности не реагирует на инфекционные антигены, так как у него отсутствуют иммунокомпетентные клетки, иммуноглобулины и не проявляются иммунные реакции. С началом II триместра беременности механизм воздействия восходящей инфекции меняется из-за слияния decidua vera и deciduas capsularis в единый комплекс deciduas parietalis. В это время восходящая инфекция может проникнуть к плоду из влагалища или шеечного канала. С этого срока беременности внутренний зев шеечного канала соприкасается с водными оболочками плода и при наличии инфекции микроорганизмы проникают в околоплодные воды. Антимикробные свойства амниотическая жидкость приобретает лишь после 20-й недели беременности, когда в ответ на воздействие инфекционного агента развивается воспалительная пролиферативная реакция, ограничивающая дальнейшее проникновение инфекции, благодаря появлению лизоцима, комплемента, интерферонов, иммуноглобулинов [1, 22]. В III триместре беременности антибактериальная защита околоплодных вод возрастает. В этот период в воспалительной реакции тканей плода преобладает роль экссудативного компонента, когда в ответ на проникновение инфекции развиваются воспалительные лейкоцитарные реакции у плода (энцефалит, гепатит, пневмония, интерстициальный нефрит) [22].
Особенно опасным при ВУИ во II и III триместрах беременности является повреждение мозга плода, что может приводить к умственной отсталости, задержке психомоторного развития детей [3, 7]. Внутриутробное поражение возбудителями инфекции структур ЦНС у плода сопровождается различными тяжелыми нарушениями в формировании мозга (гидроцефалия, субэпендимальные кисты, кистозная дегенерация вещества мозга, аномалии развития коры, микроцефалия). Возможно также развитие вентрикулита (деформация сосудистого сплетения, неоднородность или удвоение отражения от эпендимы желудочков) [11].
Таким образом, инфицирование плода в более поздние сроки беременности не приводит, как правило, к формированию грубых пороков развития, но может нарушать функциональные механизмы дифференцировки клеток и тканей [10, 11, 13].
Изменения состояния плода и функционирования фетоплацентарной системы, вызванные внутриутробным инфицированием плода, отражаются на составе и свойствах амниотической жидкости [1, 9, 26, 30]. При попадании в амниотическую жидкость инфекционного агента происходит его беспрепятственное размножение с последующим развитием хориоамнионита [1, 9]. Плод оказывается в инфицированной среде, что создает благоприятные условия для заражения плода контактным путем, т.е. через кожу, слизистые оболочки, респираторный и желудочно-кишечный тракты.
Развивается синдром «инфекции околоплодных вод», механизм возникновения которого представлен следующим образом [20]:
1. При заглатывании и аспирации инфицированных вод у новорожденного появляются признаки внутриутробной инфекции (пневмония, энтероколит, везикулез, омфалит, конъюнктивит и др.).
2. Одновременно микроорганизмы, распространяясь по оболочкам или между ними, достигают базальной пластины плаценты (децидуит). Дальнейшее распространение воспалительной реакции приводит к развитию хорионита (плацентита), проявляющегося лейкоцитарной инфильтрацией интравиллезного пространства и эндоваскулитами в хориальной пластинке. Васкулиты в децидуальной оболочке, стволовых и терминальных ворсинах приводят к облитерации сосудов, появлению инфарктов, кальцинатов, массивных отложений фибриноида, что может проявляться как «преждевременное созревание плаценты».
3. Многоводие при внутриутробном инфицировании обычно носит вторичный характер и служит проявлением поражения почек или мочевыводящих путей плода. Причиной его развития является и изменение соотношения процессов продукции и резорбции околоплодных вод клетками амниотического эпителия на фоне амнионита.
4. В генезе симптомокомплекса плацентарной недостаточности при ВУИ основная роль принадлежит сосудистым расстройствам.
5. Типичным проявлением внутриутробного инфицирования служат невынашивание беременности и преждевременные роды [24]. Преждевременное развитие родовой деятельности и несвоевременный разрыв плодных оболочек обусловлены действием бактериальных фосфолипаз, запускающих простагландиновый каскад, и повреждающим действием воспалительных токсинов на плодные оболочки.
6. В связи с тем что фосфолипазы грамотрицательных бактерий способствуют разрушению сурфактанта в легких плода, у новорожденного развиваются респираторные расстройства.
Клиническая характеристика внутриутробной инфекции
В предымплантационный период под воздействием инфекционного агента зародыш гибнет (альтеративное воспаление) или продолжает развиваться.
Инфекционное повреждение эмбриона на 3-12-й неделе обычно связано с вирусной инфекцией, свободно проникающей через хорион. Плод еще не имеет систем противоинфекционной защиты, и в период органогенеза, плацентации ВУИ приводит к формированию пороков развития (тератогенный) или гибели эмбриона (эмбриотоксический эффект) [5, 23].
Инфекционные фетопатии возникают с 16-27-й недели гестации, когда происходит генерализация инфекции у плода, формирование псевдопороков (фиброэластоз миокарда, поликистоз легких, гидроцефалия, гидронефроз). При заражении после 28 нед плод приобретает способность к специфической локальной реакции на внедрение возбудителя, в результате возможны ВУИ (энцефалит, пневмония, гепатит, интерстициальный нефрит), недонашивание беременности, задержка внутриутробного развития, гибель плода [2, 3, 10].
В настоящее время выделяют следующие типы внутриутробных поражений при ВУИ [20, 21]:
ВУИ часто не имеет ярких клинических проявлений [4, 10, 15, 17]. Редко первые признаки у новорожденного имеются сразу после рождения, чаще проявляются в течение первых 3 сут жизни. При инфицировании в постнатальном периоде симптомы инфекционного процесса выявляются в более поздние сроки. Клинические появления врожденного бактериального или микотического поражения кожи у новорожденного могут иметь характер везикуло-пустулеза [4]. Конъюнктивит, ринит и отит, появившиеся на 1-3-е сутки жизни, также могут быть проявлениями ВУИ. Врожденная аспирационная пневмония может проявиться и на 2-3-й день жизни. С момента рождения у детей наблюдаются признаки дыхательной недостаточности: одышка, цианоз, часто притупление перкуторного звука и мелкопузырчатые влажные хрипы. Течение внутриутробной пневмонии тяжелое, поскольку в результате аспирации выключаются из дыхания обширные участки легкого (нижняя и средняя доли) вследствие обтурации бронхов инфицированными околоплодными водами, содержащими примесь мекония, чешуек кожи плода. Энтероколит у новорожденных возникает в результате проникновения возбудителя вместе с околоплодными водами в желудочно-кишечный тракт. Диспепсические явления обычно развиваются на 2-3-е сутки жизни. Характерны вялое сосание, срыгивание, вздутие кишечника, гепатоспленомегалия, расширение венозной сети передней брюшной стенки, частый жидкий стул. При микробиологическом исследовании кишечного содержимого преобладание клебсиелл, протея и синегнойной палочки. Поражение ЦНС при ВУИ у новорожденных может быть как первичным (менингит, энцефалит), так и вторичным, обусловленным интоксикацией. При поражении сосудистых сплетений боковых желудочков мозга развивается врожденная гидроцефалия. Необходимо уделять внимание таким симптомам, как вялость, плохое сосание, срыгивание, замедленное восстановление или вторичное снижение массы тела, задержка заживления пупочной ранки, развитие омфалита. Типичными симптомами инфекционной интоксикации у новорожденного являются нарушения дыхания и тканевого метаболизма. Отмечается бледно-цианотичная окраска кожных покровов с выраженным сосудистым рисунком. Интоксикация сопровождается нарушением экскреторной функции печени и почек, увеличением селезенки и периферических лимфоузлов.
Современные методы диагностики внутриутробных инфекций
Превалирование ВУИ среди причин неблагоприятных исходов, высокий уровень инфицированности у беременных и родильниц обусловливают необходимость поиска достоверных методов ее диагностики. Неспецифичность клинических проявлений ВУИ создает диагностические трудности, что диктует необходимость сочетанного применения клинических и лабораторных методов исследования. В последнее десятилетие основными методами диагностики ВУИ являются бактериологические и иммунологические [10, 11, 21].
Можно выделить 3 этапа в диагностике внутриутробного инфицирования: 1) диагностика во время беременности; 2) ранняя диагностика в момент рождения ребенка; 3) диагностика при развитии клинических признаков инфекции в раннем неонатальном периоде [12].
Из неинвазивных методов пренатальной диагностики ВУИ наиболее информативными являются ультразвуковое исследование, допплерография [6, 7, 15, 26]. Прямые методы лабораторной диагностики (кордоцентез, темнопольная микроскопия, ПЦР, ИФА, культуральное исследование) позволяют обнаружить возбудителя в биологических жидкостях или биоптатах тканей инфицированного ребенка. Косвенные методы диагностики ВУИ включают клинические симптомы матери, УЗИ и помогают поставить лишь предположительный диагноз ВУИ [10, 17, 21]. К скрининговым тестам ВУИ у новорожденных относятся исследования мазков амниотической жидкости, плаценты, посевы пуповинной крови и содержимого желудка новорожденного, иногда культуральное исследование крови [6, 7, 10]. «Золотым стандартом» постдиагностики ВУИ является гистологическое исследование плаценты, пуповины и плодных оболочек [4, 14, 23].
Любые изменения гомеостаза в организме матери находят свое отражение в клеточных и химических показателях амниотической жидкости, которые очень тонко характеризуют течение патологического процесса, в связи с чем амниотическая жидкость может служить важным диагностическим материалом [1, 6, 16]. По мнению И.В. Бахаревой [1], наиболее значимым в диагностике ВУИ является определение антимикробной активности амниотической жидкости, основанной на миграции в ней лейкоцитов при скоплении в околоплодной оболочке бактерий, превышающем 103 КОЕ/мл. Появление в околоплодных водах большого числа лейкоцитов, увеличение цитоза за счет эпителиоцитов без обнаружения микрофлоры могут свидетельствовать о ВУИ.
В настоящее время большое значение придается ультразвуковым методам исследования, с помощью которых можно определить косвенные признаки ВУИ плода (многоводие, вентрикуломегалия, микроцефалия, гепатомегалия, увеличение толщины плаценты, мелкодисперсная взвесь в околоплодных водах) и структурные изменения в различных органах [4, 11, 18, 26].
Нами был разработан необходимый перечень диагностических мероприятий с целью раннего выявления ВУИ [19].
В комплекс обследования беременных женщин вошли:
1. Общеклинический и биохимический анализы крови и мочи с определением стандартных показателей.
2. Определение возбудителей TORCH-комплекса с помощью ПЦР в вагинальных мазках, околоплодных водах.
3. Определение антител в крови к хламидиям, микоплазмам и уреаплазмам, ЦМВ и ВПГ методом ИФА.
4. Проведение аминного теста, pH-метрии влагалищного содержимого.
5. Бактериоскопическое исследование содержимого влагалища, цервикального канала и уретры.
6. Бактериологическое исследование материнской поверхности плаценты, околоплодных вод, содержимого кишечника.
7. Определение уровня провоспалительных (ИЛ-1β, ФНО) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокина в околоплодных водах, сыворотках венозной крови матери и пуповинной крови плода.
8. Ультразвуковое сканирование плода, околоплодных вод и плаценты.
9. Гистоморфологическое исследование плаценты.
В комплекс обследования новорожденных вошли:
1. Оценка по шкале Апгар, измерение массы тела и длины при рождении, динамика нарастания массы тела до выписки из родильного дома.
2. Определение антител в крови к хламидиям, микоплазмам и уреаплазмам, ЦМВ и ВПГ методом ИФА.
3. Бактериологическое исследование соскобов с конъюнктивы, задней стенки глотки и вульвы.
4. Выявление клинических признаков ВУИ совместно с врачом-неонатологом.
Комплексное исследование видового состава микроорганизмов родовых путей, околоплодных вод, плаценты, новорожденного, определение антигенов и антител к предполагаемому возбудителю в пуповинной крови и амниотической жидкости, гистологическое исследование последа позволяют определить путь инфицирования ребенка, природу возбудителя и уточнить объем дополнительных диагностических исследований при ВУИ, а также определить лечебно-профилактические мероприятия в раннем неонатальном периоде.
ВНУТРИУТРОБНЫЕ ИНФЕКЦИИ: диагностика, лечение, профилактика
Внутриутробные инфекции (ВУИ) (синоним: врожденные инфекции) — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередк
Внутриутробные инфекции (ВУИ) (синоним: врожденные инфекции) — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Врожденные инфекции развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Однако использование инвазивных методов наблюдения за женщинами в период беременности (амниоцентез, пунктирование сосудов пуповины и др.) и внутриматочное введение (через сосуды пуповины) препаратов крови плоду (эритроцитарная масса, плазма, иммуноглобулины) могут привести к ятрогенному инфицированию плода. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности. При этом актуальность проблемы ВУИ обусловлена не только существенными пери- и постнатальными потерями, но и тем, что у детей, перенесших тяжелые формы врожденной инфекции, очень часто развиваются серьезные нарушения здоровья, нередко приводящие к инвалидизации и снижению качества жизни в целом. Принимая во внимание широкое распространение и серьезность прогноза, можно сделать вывод, что разработка высокоточных методов ранней диагностики, эффективного лечения и действенной профилактики врожденных инфекций является одной из первоочередных задач современной педиатрии [1, 2, 8, 10–14, 18].
Эпидемиология, этиология, патогенез. Основным источником инфекции при ВУИ, как уже было отмечено, является мать ребенка, от которой возбудитель в анте- и/или интранатальный период проникает в организм плода (вертикальный механизм передачи). При этом вертикальная передача инфекции может быть осуществлена восходящим, трансплацентарным и трансовариальным путями в антенатальный период, а также контактным и аспирационным непосредственно во время родов [1, 10, 18]. Антенатальное инфицирование в большей степени характерно для агентов вирусной природы (вирусы цитомегалии (ЦМВ), краснухи, Коксаки и др.) и внутриклеточных возбудителей (токсоплазма, реже — представители семейства микоплазм). Интранатальная контаминация более характерна для агентов бактериальной природы. При этом спектр потенциальных возбудителей индивидуален и зависит от особенностей микробного пейзажа слизистых родовых путей матери. Наиболее часто в этот период плод инфицируется такими микроорганизмами, как стрептококки (группы В), энтеробактерии, а также вирусы простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии и др. [1, 10, 11, 18]. До недавнего времени считалось, что наиболее частыми возбудителями ВУИ являются вирусы ЦМВ, ВПГ типов 1 и 2 и токсоплазмы (Toxoplasma gondii). Однако результаты исследований, проведенных в последнее десятилетие, во многом изменили наши представления как об этиологической структуре ВУИ, так и о частоте внутриутробного инфицирования в целом. Так, показано, что распространенность внутриутробного инфицирования среди новорожденных детей значительно выше, чем считалось ранее, и в ряде случаев может превышать 10%. При этом установлено, что этиология внутриутробного инфицирования представлена более широким спектром микроорганизмов, среди которых, кроме традиционных возбудителей, определенную роль играют энтеровирусы, хламидии (Chlamydia trachomatis), некоторые представители семейства Mycoplasmatacae (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), а также вирусы гриппа и целый ряд других инфекционных агентов. Результаты наших собственных исследований свидетельствуют о высоком уровне внутриутробного инфицирования (22,6%). При этом наиболее часто мы отмечали внутриутробную трансмиссию Ureaplasma urealyticum, в то время как вертикальное инфицирование ЦМВ выявляли лишь в единичных случаях [3, 5]. Кроме того, в последние годы нами, независимо от C. B. Hall и соавторов (2004), показана возможность внутриутробного инфицирования герпес-вирусами типа 4 (Human Herpes Virus IV (Epstein-Barr virus)) и типа 6 (Human Herpes Virus VI) [3, 5, 17].
Следует особо отметить, что потенциальная угроза внутриутробной трансмиссии инфекционных агентов от матери к ее будущему ребенку существенно возрастает в тех случаях, когда женщина имеет отягощенный соматический, акушерско-гинекологический и инфекционный анамнез. При этом факторами риска внутриутробного инфицирования являются: воспалительные заболевания урогенитального тракта у матери, неблагоприятное течение беременности (тяжелые гестозы, угроза прерывания, патологическое состояние маточно-плацентарного барьера, инфекционные заболевания).
Однако внутриутробное инфицирование не всегда приводит к развитию манифестных форм заболевания и во многом зависит от особенностей состояния плода и новорожденного. Так, риск реализации врожденной инфекции значительно возрастает [1, 3, 5, 8, 10, 18]:
Помимо этого, прогноз внутриутробной трансмиссии зависит от срока гестации, в котором произошло инфицирование, особенностей возбудителя (патогенных и иммуногенных его свойств), типа материнской инфекции (первичная или вторичная), функционального состояния иммунной системы матери, целостности маточно-плацентарного барьера и др.
Характер повреждений эмбриона и плода, степень выраженности воспалительных изменений, а также особенности клинической симптоматики при врожденных инфекциях зависят от целого ряда факторов: свойств возбудителя, массивности инфицирования, зрелости плода, состояния его защитных систем, особенностей иммунитета матери и др. При этом определяющими факторами считают срок гестационного периода, в котором произошло инфицирование, и характер инфекционного процесса у матери (первичная инфекция или реактивация латентной инфекции). Инфекция называется первичной в том случае, если организм инфицируется данным возбудителем впервые, т. е. развитие инфекционного процесса происходит у ранее серонегативного пациента. Если же инфекционный процесс развивается в результате активизации возбудителя, находившегося до этого в организме в латентном состоянии (реактивация), или из-за повторного инфицирования (реинфекция), то такую инфекцию классифицируют как вторичную.
Установлено, что наиболее часто инфицирование плода и развитие тяжелых вариантов ВУИ отмечаются в тех случаях, когда во время беременности женщина переносит первичную инфекцию.
В тех случаях, когда инфицирование происходит в эмбриональный период, чаще отмечаются самопроизвольные выкидыши или возникают тяжелые, несовместимые с жизнью пороки развития. Проникновение возбудителя в организм плода в ранний фетальный период может приводить к развитию инфекционно-воспалительного процесса, характеризующегося преобладанием альтеративного компонента с формированием в поврежденных органах фиброзно-склеротических деформаций. Инфицирование плода в поздний фетальный период может сопровождаться воспалительным повреждением как отдельных органов и систем (гепатит, кардит, менингит или менингоэнцефалит, хориоретинит, поражение кроветворных органов с развитием тромбоцитопении, анемии и др.), так и генерализованным поражением. В целом при антенатальном инфицировании клинические симптомы заболевания, как правило, проявляются уже при рождении.
В то же время при интранатальном заражении сроки реализации инфекционно-воспалительного процесса могут существенно отодвигаться, в результате чего клиническая манифестация ВУИ может дебютировать не только в первые недели жизни, но даже и в постнеонатальный период [1, 10, 18].
Классификация и клинические проявления. Учитывая тот факт, что эффективное лечение инфекций, в том числе и внутриутробных, возможно только при адекватной этиотропной терапии, на практике наиболее приемлемой следует считать классификацию, построенную по этиологическому принципу. Данный подход нашел отражение в «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» 10-го пересмотра (МКБ-10), рекомендованной ВОЗ и утвержденной Минздравом России (1994). В соответствии с МКБ-10, врожденные инфекции представлены в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде» в блоках Р35–Р39 «Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода». При этом в таких рубриках, как Р36 (Бактериальный сепсис новорожденного), P38 (Омфалит новорожденного с небольшим кровотечением или без него), Р39 (Другие инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода), среди представленных нозологических форм врожденные варианты инфекции выделяют в тех случаях, если заболевание манифестирует в течение первых 3 суток жизни. Следует обратить также внимание на наличие разделов, указывающих на возможность постановки диагноза неуточненной вирусной (Р35.9), бактериальной (Р36.9) и паразитарной (Р37.9) ВУИ.
Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (Р35 — Р39)
Установлено, что в подавляющем большинстве случаев ВУИ различной этиологии у новорожденных детей имеют сходные клинические проявления. Наиболее типичными симптомами ВУИ, выявляемыми в раннем неонатальном периоде, являются задержка внутриутробного развития, гепатоспленомегалия, желтуха, экзантемы, дыхательные расстройства, сердечно-сосудистая недостаточность и тяжелые неврологические нарушения, тромбоцитопения. При этом попытки верификации этиологии врожденной инфекции только на основании клинических симптомов, как правило, редко бывают удачными [10, 14, 18]. Учитывая низкую специфичность клинических проявлений врожденных инфекций, в англоязычной литературе для обозначения ВУИ неустановленной этиологии используется термин «TORCH-синдром», включающий первые буквы латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T обозначает токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуху (Rubella), С — цитомегалию (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther), т. е. те, которые также могут передаваться вертикально и приводят к развитию внутриутробных инфекционно-воспалительных процессов (сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекция, микоплазмоз и др.) [1, 10, 14, 18].
Лабораторная диагностика. Отсутствие специфических симптомов и однотипность клинических проявлений врожденных инфекций обосновывают необходимость своевременного использования специальных лабораторных методов, направленных на достоверную верификацию этиологии ВУИ. При этом обследование новорожденных и детей первых месяцев должно обязательно включать методы, направленные как на непосредственное выявление возбудителя заболевания, его генома или антигенов («прямые»), так и на обнаружение маркеров специфического иммунного ответа («непрямые» методы диагностики). К прямым методам диагностики относятся классические микробиологические методики (вирусологический, бактериологический), а также современные — молекулярно-биологические (полимеразная цепная реакция (ПЦР), ДНК-гибридизация) и иммунофлюоресценция. При помощи непрямых методов диагностики проводят выявление в сыворотке крови ребенка специфических антител к антигенам возбудителя. В последние годы для этого наиболее широко используют иммуноферментный анализ (ИФА). Для того чтобы получить достоверные результаты серологического обследования новорожденных и детей первого месяца жизни и адекватно трактовать эти данные, необходимо соблюдать определенные правила.
Особо следует подчеркнуть, что сероконверсия (появление специфических антител у ранее серонегативного пациента или нарастание титров антител в динамике) появляется позже дебюта клинических проявлений инфекции.
Таким образом, при наличии клинико-анамнестических данных, указывающих на вероятность ВУИ у новорожденного ребенка, верификацию заболевания необходимо проводить с использованием комплекса прямых и непрямых методов исследования. При этом идентификация возбудителя может быть проведена любым из доступных методов. В последние годы для детекции возбудителя все чаще используется ПЦР. Материалом при этом может служить любая биологическая среда организма (пуповинная кровь, слюна, моча, смывы трахеи, ротоглотки, мазки с конъюнктивы, из уретры и т. д.). Однако в тех случаях, когда этиология заболевания связана с вирусными агентами, критерием активного периода ВУИ считается обнаружение возбудителя в крови или ликворе (если имеет место поражение ЦНС). В тех случаях, когда геном вируса обнаруживается в клетках других биологических сред, однозначно определить период заболевания очень трудно.
В данном случае необходима параллельная оценка характера специфического иммунного ответа (см. рис. в рубрике «Под стекло»).
При этом для уточнения активности инфекционного процесса показано проведение серологического исследования методом ИФА с количественным определением специфических антител классов IgМ, IgG и оценкой уровня их авидности. Авидность — понятие, характеризующее скорость и прочность связывания антигена с антителом (АТ + АГВ). Авидность является косвенным признаком функциональной активности антител. В острый период развития инфекции сначала образуются специфические IgМ-антитела, а чуть позже — специфические низкоавидные IgG-антитела. Таким образом, их можно считать маркером активного периода заболевания. По мере стихания остроты процесса авидность IgG-антител нарастает, образуются высокоавидные иммуноглобулины, которые практически полностью заменяют синтез IgM. Таким образом, серологическими маркерами острой фазы инфекционного процесса являются IgM и низкоавидные IgG.
Выявление специфических IgM в пуповинной крови, а также в крови ребенка первых недель жизни, является одним из важных критериев диагностики ВУИ. Подтверждением активного периода врожденной инфекции служит также выявление низкоавидных специфических антител IgG с нарастанием их титров в динамике. Следует подчеркнуть, что повторное серологическое исследование должно осуществляться через 2–3 нед («парные сыворотки»). При этом обязательно проводится сопоставление с результатами параллельно проведенного серологического обследования матери.
Особо следует отметить, что изолированное выявление антител класса IgG в сыворотке крови новорожденного без уточнения индекса авидности и без сопоставления с материнскими титрами не позволяет однозначно трактовать полученные данные, так как антитела могут иметь материнское происхождение (поступление в организм плода за счет трансплацентарного их переноса). Только при динамическом (с интервалом в 14–21 день) сравнении уровней специфических IgG-антител новорожденного ребенка и матери можно судить об их природе. Если титры специфических IgG-антител у ребенка при рождении равны материнским, а при повторном обследовании отмечается их снижение, то высока вероятность, что они имеют материнское происхождение.
Совокупность результатов прямых и непрямых методов исследования позволяет установить этиологию заболевания, а также определить его остроту и стадию. В качестве основного способа этиологической верификации инфекционного заболевания в настоящее время используется молекулярно-биологический метод — ПЦР. Многочисленные исследования подтвердили достоверность результатов ПЦР при поиске возбудителей ВУИ. Возможности, заложенные в методе ПЦР, позволяют добиваться максимальной специфичности анализа. Речь идет об отсутствии перекрестных реакций со сходными микроорганизмами, а также о способности выявлять типичные нуклеотидные последовательности конкретного инфекционного агента в присутствии других микроорганизмов. Достоинствами метода ПЦР является возможность раннего обнаружения возбудителя в организме пациента еще до начала формирования иммунного ответа, а также возможность детекции инфекционных агентов при латентных формах инфекционного процесса. Эти преимущества метода ПЦР перед непрямыми способами диагностики инфекционного процесса (ИФА) особенно очевидны у новорожденных детей, что связано со спецификой их иммунной системы. При этом наиболее значимыми являются наличие в сыворотке крови новорожденных материнских антител, переданных трансплацентарно, иммунологическая толерантность и транзиторная незрелость иммунитета. Последнее особенно характерно для недоношенных детей, у которых выраженная незрелость иммунитета обусловливает неадекватность иммунного реагирования. Кроме того, внутриутробное инфицирование плода может создавать предпосылки для развития иммунологической толерантности к этому возбудителю с формированием длительной его персистенции и реактивации в постнатальном периоде. Некоторые авторы указывают также на способность возбудителей TORCH-группы подавлять иммунный ответ [19].
Среди наиболее хорошо изученных ВУИ можно выделить такие заболевания, как краснуха, цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), герпес-инфекция и токсоплазмоз.
Синдром врожденной краснухи
Вирус краснухи относится к семейству Togaviridae, роду Rubivirus. Геном вируса представлен однонитчатой плюс-нитевой РНК. Вирус краснухи относится к факультативным возбудителям медленных вирусных инфекций. Врожденная краснуха — это медленная вирусная инфекция, развивающаяся в результате трансплацентарного заражения плода [1, 8, 9, 18]. Рубеолярная инфекция, перенесенная женщиной в первые месяцы беременности, особенно до 14–16-й нед гестации, приводит к выкидышам, тяжелым поражениям плода, мертворождению, недоношенности и различным нарушениям здоровья в постнатальный период. У детей, родившихся живыми, нередко выявляются тяжелые пороки развития и эмбриофетопатии, приводящие к неблагоприятному исходу уже в неонатальный период. Так, Л. Л. Нисевич (2000) отмечает, что антигены вируса краснухи выявляются у 63% плодов и умерших новорожденных детей с признаками эмбриофетопатий [9]. При этом установлено, что наиболее распространенными клиническими признаками манифестных форм врожденной краснухи у новорожденных являются: врожденный порок сердца (у 75%), недоношенность и/или пренатальная гипотрофия (в 62–66%), гепатоспленомегалия (у 59–66%), тромбоцитопеническая пурпура (у 58%) и поражения органов зрения (у 50–59%). Следует особо отметить, что при манифестных формах заболевания высокий уровень неблагоприятного исхода сохраняется и в постнеонатальном периоде. Так, общая летальность среди этих пациентов на протяжении первых 18 мес жизни достигает 13% [9].
Манифестное течение врожденной краснухи в неонатальный период имеет место только у 15–25% детей с внутриутробным инфицированием. При этом наличие у ребенка врожденных пороков сердца, аномалий органов зрения (катаракта, реже микрофтальмия, глаукома) и нарушений слуха, описанных как триада Грегга, позволяют с высокой долей вероятности предположить, что причиной данных поражений является врожденная рубеолярная инфекция. Однако следует обратить внимание на то, что классическая триада Грегга встречается крайне редко. В большинстве случаев имеет место развитие других — неспецифических клинических проявлений TORCH-синдрома (задержка внутриутробного роста и развития, гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, желтуха и др.). Верификация этиологии врожденной инфекции при этом возможна только на основании результатов лабораторного обследования (вирусологические, иммунологические, молекулярно-биологические методы).
Еще более трудная задача — диагностика субклинических форм врожденной краснухи. Следует отметить, что данный вариант течения врожденной рубеолярной инфекции отмечается у подавляющего большинства детей (75–85%).
У новорожденных при этом отсутствует симптоматика TORCH-синдрома, а различные нарушения здоровья проявляются лишь на дальнейших этапах постнатального развития. Проспективное наблюдение за данным контингентом детей позволяет в последующие месяцы и годы жизни выявить серьезные поражения различных органов и систем в 70–90% случаев. Препараты для специфического лечения краснухи не разработаны.
Первоочередной задачей профилактики является защита женщин детородного возраста. При этом краснуха является одной из немногих перинатальных инфекций, которые можно предупредить с помощью плановой вакцинации. Беременные женщины, особенно в ранние сроки беременности, должны избегать контактов с больными краснухой, а также с детьми первого года жизни, у которых при рождении имелись признаки врожденной рубеолярной инфекции.
Врожденная цитомегаловирусная инфекция
Возбудитель Cytomegalovirus hominis — ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, подсемейства Betaherpesviridae. Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов (1995), ЦМВ относится к группе «Human Herpesvirus-5». Частота врожденной ЦМВИ колеблется от 0,21 до 3,0% в зависимости от типа исследуемой популяции.
При внутриутробном инфицировании ЦМВ, происходящем на ранних сроках беременности, возможны тератогенные эффекты действия вируса с развитием дис- и гипоплазии органов плода. Однако следует отметить, что по сравнению с другими вирусами (энтеровирусы, вирус краснухи и др.) ЦМВ характеризуется менее выраженным тератогенным эффектом. Врожденная ЦМВИ может протекать в клинической и субклинической формах [1–3, 6, 16, 19–22]. Симптоматические формы ЦМВИ наблюдаются редко и не превышают 10% от общего числа всех случаев внутриутробного инфицирования ЦМВ. Манифестные формы внутриутробной ЦМВИ характеризуются выраженной симптоматикой и тяжелым течением. При этом наиболее часто отмечаются желтуха, гепатоспленомегалия, поражения нервной системы, геморрагический синдром, тромбоцитопения [6, 19, 22]. Тяжелые варианты манифестных форм врожденной ЦМВИ характеризуются высоким уровнем летальности (более 30%) [1, 18]. У выживших детей часто наблюдаются серьезные нарушения здоровья в виде грубой задержки психического развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретиниты и т. д. Факторами, обусловливающими неблагоприятный психоневрологический прогноз, являются наличие микроцефалии, хориоретинита, внутричерепных кальцификатов, гидроцефалии. Установлено, что тяжелые формы ЦМВИ развиваются, как правило, в тех случаях, когда мать во время беременности перенесла первичную инфекцию. Значительно реже внутриутробное инфицирование происходит, если мать во время беременности переносит рекуррентную ЦМВИ. Отмечено, что дети с бессимптомной формой внутриутробной ЦМВИ также могут иметь нарушения здоровья. Так, например, K. W. Fowler и соавторы (1999) у 15% детей с бессимптомными вариантами внутриутробной ЦМВИ выявляли нейросенсорную тугоухость [16].
Лечение врожденной ЦМВИ складывается из этиотропной и синдромальной терапии. Показанием к проведению этиотропной терапии врожденной ЦМВИ является активный период клинически манифестной формы заболевания. Критериями активности ЦМВ-инфекционного процесса являются лабораторные маркеры активной репликации вируса (виремия, ДНКемия, АГемия). Серологические маркеры активности ЦМВИ (сероконверсия, анти-ЦМВ-IgM и/или нарастание в динамике концентрации низкоавидных анти-ЦМВ-IgG) менее надежны [6, 10]. Это связано с тем, что результаты серологического обследования нередко оказываются как ложноположительными (например, анти-ЦМВ-IgG, выявленные у ребенка, могут быть материнскими, переданными трансплацентарно и др.), так и ложноотрицательными (например, отсутствие в сыворотке крови ребенка специфических антител к ЦМВ за счет иммунологической толерантности или из-за низкой концентрации антител к ЦМВ (за пределом чувствительности тест-систем) в начальный период иммунного ответа и др.).
Препаратом выбора для этиотропного лечения врожденной ЦМВИ является цитотект. Цитотект — специфический гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения. Терапевтическая эффективность цитотекта обусловлена активной нейтрализацией вируса цитомегалии специфическими анти-ЦМВ-антителами класса IgG, содержащимися в препарате, а также активацией процессов антителозависимой цитотоксичности.
Цитотект выпускается в виде 10% раствора, готового к применению. Новорожденным цитотект вводится внутривенно при помощи перфузионного насоса со скоростью не более 5–7 мл/ч. При манифестных формах ЦМВИ цитотект назначается: по 2 мл/кг/сут с введением через 1 день, на курс — 3–5 введений или по 4 мл/кг/сут — введение через каждые 3 дня — в 1-й день терапии, на 5-й и 9-й день терапии. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг/сут, и в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса цитотект вводится еще 1–3 раза с тем же интервалом.
Кроме того, в качестве противовирусной и иммуномодулирующей терапии используют рекомбинантный интерферон альфа-2b (виферон и др.). Виферон выпускается в виде ректальных суппозиториев, содержащих 150 000 МЕ интерферон альфа-2b (виферон-1) или 500 000 МЕ интерферон альфа-2b (виферон-2). Способ применения: ректально. Режим дозирования: по 1 свече 2 раза в сутки — ежедневно, в течение 7–10 дней с последующим введением по 1 свече 2 раза в сутки через 1 день в течение 2–3 нед.
Из-за высокой токсичности анти-ЦМВ-препаратов (ганцикловир, фоскарнет натрий) они не применяются для лечения неонатальной ЦМВИ. Вопрос о необходимости этиотропного лечения новорожденных с бессимптомным течением врожденной ЦМВИ окончательно не решен. Целесообразность назначения при этом различных иммуномодуляторов также признается не всеми.
Профилактика врожденной ЦМВИ базируется на выявлении серонегативной прослойки среди женщин детородного возраста. Профилактические меры включают ограничение контакта серонегативных беременных женщин с потенциальными источниками ЦМВИ. Так как наиболее высокий уровень заболеваемости ЦМВИ отмечается у детей раннего и дошкольного возраста, таких женщин не допускают к работе с детьми (в детских садах, школах, больницах и пр.). К уходу за детьми с врожденной ЦМВИ серонегативные беременные также не должны допускаться из-за высокого риска их инфицирования.
Эффективных способов активной специфической иммунопрофилактики ЦМВИ до настоящего времени не разработано.
Врожденная и неонатальная герпетическая инфекция
Термины «врожденный» и «неонатальный» герпес употребляются только применительно к заболеваниям, вызванным ВПГ типов 1 и 2, хотя в настоящее время доказана возможность вертикальной трансмиссии и других представителей семейства Herpesviridae (типы 4 и 6) [3, 15, 17]. Внутриутробный и неонатальный герпес чаще вызывается ВПГ типа 2 (75% всех случаев), хотя оба типа возбудителя могут приводить к формированию схожей патологии плода и новорожденного.
Частота неонатального герпеса существенно отличается в различных регионах и в зависимости от исследуемой популяции составляет от 1,65 до 50 случаев на 100 000 населения. Несмотря на невысокую распространенность неонатального герпеса, он представляет серьезную проблему в связи с повышенным риском развития неблагоприятных исходов. Установлено, что серьезные неврологические осложнения при этом могут возникать в дальнейшем даже при назначении противовирусной терапии. Так же как и в случае ЦМВИ, неонатальная ВПГ-инфекция чаще встречается у детей, матери которых перенесли первичную инфекцию во время беременности. В тех случаях, когда женщина во время беременности переносит рекуррентную герпес-инфекцию риск антенатального инфицирования значительно ниже. Уровень внутриутробного инфицирования при первичном генитальном герпесе у матери в период гестации составляет от 30 до 80%, тогда как при рецидивирующем — не более 3–5%. В то же время установлено, что в тех случаях, когда рецидив генитального герпеса отмечается в конце беременности, а роды происходят естественным путем, риск интранатального инфицирования достигает 50%. Особо следует подчеркнуть, что даже наличие специфических антител при этом не предотвращает развития тяжелых форм заболевания. Так, у 60–80% инфицированных новорожденных при этом развивается герпетический энцефалит. Среди факторов риска развития герпетической инфекции у новорожденного выделяют: первый эпизод материнской инфекции в третьем триместре беременности, инвазивные мероприятия при ведении беременности, роды до 38-й недели гестации, возраст матери до 21 года [1, 18, 24].
Выделяют три клинические формы неонатального герпеса: локализованная форма с поражением кожи, слизистых ротовой полости и глаз; генерализованная форма с полиорганным поражением и герпетическое поражение ЦНС в виде энцефалитов и менингоэнцефалитов (табл.). В тех случаях, когда имела место пренатальная трансмиссия возбудителя, клинические проявления герпетической инфекции могут быть обнаружены уже при рождении. В то же время при интранатальном инфицировании клиническая манифестация возникает не сразу, а через 5–14 дней. При этом локализованные и генерализованные формы неонатального герпеса, как правило, дебютируют в конце первой, реже — в начале второй недели жизни. Наиболее тяжело неонатальный герпес протекает в виде генерализованных форм и особенно неблагоприятно в тех случаях, когда при этом присоединяются герпетические поражения ЦНС. Следует отметить, что в отличие от локализованных форм, при которых всегда имеются типичные кожные или кожно-слизистые проявления герпес-инфекции, генерализованные формы нередко скрываются «под маской» септического процесса, устойчивого к традиционной терапии. Изолированные герпетические поражения ЦНС (менингит, менингоэнцефалит) чаще развиваются на 2–3-й неделях жизни. При этом в клинической картине превалируют неврологические изменения (судорожный синдром, нарушение сознания и т. д.), а при исследовании ликвора выявляют высокий уровень белка и лимфомоноцитарный плеоцитоз.
Следует отметить, что у значительной части детей с генерализованными формами неонатального герпеса, а также при изолированном герпетическом поражении ЦНС кожно-слизистые проявления отмечаются крайне редко, а материнский анамнез у большинства из них не имеет указаний на перенесенную герпетическую инфекцию. В свете вышесказанного становится понятна роль современных диагностических технологий, позволяющих в кратчайшие сроки и с высокой степенью достоверности верифицировать этиологию заболевания.
Герпетическая этиология заболевания подтверждается обнаружением вируса (классический или ускоренный вирусологические методы), его генома (ПЦР) или антигенов методом ИФА в крови, ликворе, моче, содержимом из носоглотки. Обнаружение специфических антител, относящихся к IgM, свидетельствует о наличии герпетической инфекции у новорожденного, однако сроки их появления в сыворотке крови нередко «отстают» от клинических проявлений заболевания.
Лечение. При всех формах неонатальной герпетической инфекции показана специфическая противовирусная терапия ацикловиром, при этом препарат должен вводиться внутривенно. Ацикловир во всех случаях, даже при локализованной форме, вводится внутривенно, так как при этом имеется высокий риск генерализации герпетической инфекции.
При локализованных формах заболевания ацикловир применяют в суточной дозе 45 мг/кг/сут, при генерализованной инфекции и менингоэнцефалите — в дозе 60 мг/кг/сут. Препарат вводится в три приема внутривенной инфузией. Длительность лечения ацикловиром зависит от формы неонатального герпеса: локализованная форма требует проведения терапии в течение 10–14 дней, генерализованная форма и менингоэнцефалит — не менее 21 дня.
Кроме того, для лечения генерализованной формы в комплексную терапию новорожденных могут быть включены стандартные внутривенные иммуноглобулины и иммуноглобулины с высоким титром антител к ВПГ, а также виферон в свечах в дозе 150 000 МЕ 1 раз в сутки в течение 5 дней.
Профилактика. В профилактике неонатального герпеса существенная роль принадлежит раннему выявлению беременных высокого риска, их своевременному и адекватному лечению, а также родоразрешению. При этом необходимо придерживаться следующих рекомендаций [10, 18]:
Врожденная токсоплазменная инфекция. Это инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii, который относится к типу простейших. Основным хозяином возбудителя являются животные семейства кошачьих. В клетках кишечника кошек происходит половое размножение паразита с образованием ооцист, которые после созревания в земле (при благоприятных условиях в теплое время года — около недели) попадают алиментарным путем в кишечник промежуточных хозяев — различных млекопитающих, в том числе человека. По данным серологических исследований, распространенность токсоплазмоза среди населения и животных разных районов мира колеблется в очень широких пределах (5–80%) [7, 10]. Инфицирование и паразитемия у детей и взрослых, включая беременных женщин, в большинстве случаев бессимптомны и только у 10% инфицированных людей отмечается малосимптомная картина заболевания: головная боль, небольшая лихорадка, локальный лимфаденит, легкий миозит. В редких случаях встречаются генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени, селезенки, экзантема. Довольно часто отмечающееся поражение глаз (хориоретинит, увеит) связано, по-видимому, с тропизмом возбудителя и особенностями местного иммунитета [18].
Очень тяжелые варианты заболевания (диффузная энцефалопатия, энцефалит, пневмония, миокардит) встречаются только у взрослых с иммунодефицитами (СПИД) и у внутриутробно инфицированных недоношенных детей.
Плод заражается только в случае, если женщина инфицировалась в период беременности [10, 22]. Типичными признаками врожденной инфекции служат хориоретинит, очаги обызвествления в головном мозге, грубая задержка психомоторного развития, гидро- или микроцефалия и судорожный синдром. При этом существует взаимосвязь между тяжестью заболевания у плода и сроком беременности, в котором произошло заражение [7]. При тяжелых формах заболевания плод погибает или рождается преждевременно. Признаки заболевания могут проявляться при рождении или оставаться незаметными в течение многих дней после родов. Клиническая симптоматика может заключаться в задержке внутриутробного развития, генерализованной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, желтухе, гидроцефалии, микрофтальмии и судорогах изолированно или в комбинации. Внутричерепные обызвествления и хориоретинит могут быть обнаружены уже к моменту рождения ребенка, но часто появляются позднее.
По результатам исследований G. Desmonts и J. Couvreur, 63% женщин, заболевших во время беременности токсоплазмозом, родили здоровых детей. Клинические проявления заболевания у большинства новорожденных были минимальными или отсутствовали. Всего лишь у 16% инфицированных новорожденных заболевание было тяжелым, у 20% — средней тяжести, а у 64% — симптоматика отсутствовала. Для подтверждения диагноза используют метод ПЦР, определение антигенов токсоплазмы (Toxoplasma gondii) в крови методом реакции иммунофлюоресценции, а также серологические способы определения титра антител к токсоплазме, индекс авидности этих антител [22].
Лечение. Наиболее эффективны препараты пириметамина (тиндурин, дараприм, хлоридин) в комбинации с сульфаниламидами; препараты блокируют функцию ферментов (редуктазы и синтетазы), участвующих в синтезе фолиевой кислоты паразита. Суточная доза тиндурина — 1 мг/кг (в два приема), сульфаниламидов короткого действия — 0,1 мг/кг (в три-четыре приема).
Оправдала себя схема применения лекарственных средств циклами: 5 дней тиндурин, сульфаниламид — на 2 дня больше (7 дней); проводят три таких цикла с перерывами между ними в 7–14 дней.
По показаниям (хроническая, рецидивирующая форма при иммунодефицитном состоянии, обострении хориоретинита) такой курс терапии повторяют через 1–2 мес.
Противопаразитарный эффект препаратов ко-тримоксазола (бисептол, бактрим и др.) также обусловлен действием на метаболизм фолиевой кислоты возбудителя. Суспензию бисептола, например, назначают детям 3–6 мес по 2,5 мл 2 раза в день, а детям 7 мес – 3 лет — по 2,5–5 мл 2 раза в день в течение 5–7 дней. Кроме того, существует бисептол в таблетках (120 мг), доза которого рассчитывается соответственно возрасту ребенка.
Побочные действия всех антифолатов устраняют назначением фолиевой кислоты, активны и производные фолиевой кислоты; препарат восполняет дефицит фолиевой кислоты больного и способствует восстановлению биосинтеза нуклеиновых кислот. Официальный препарат лейковорин (кальция фолинат) назначают в дозе 1–5 мг в 3 дня (в таблетках 0,005) в течение всего курса терапии.
На втором месте по эффективности стоят макролиды, тормозящие синтез белка на рибосомах возбудителя; учитывают также их меньшую токсичность и действие на внутриклеточные формы паразита.
Спирамицин назначают в два приема в течение 10 дней при массе тела до 10 кг 2 пакетика гранул по 0,375 млн МЕ; рокситромицин (рулид) — 5–8 мг/кг/сут в течение 7–10 дней.
Имеются данные об эффективности клиндамицина (при хориоретините в позднем его проявлении); у детей в возрасте старше 8 лет может быть использован препарат тетрациклинового ряда — доксициклина моногидрат (юнидокс солютаб): в первые 2 сут 4 мг/кг на прием, затем 2 мг/кг 1 раз в день — в течение 7–8 дней. Есть рекомендации, касающиеся применения таких антикокцидийных препаратов, как аминохинол, химикокцид, однако степень их эффективности и побочные действия проверены недостаточно.
Профилактика врожденного токсоплазмоза направлена на выявление групп высокого риска — серонегативных девушек и молодых женщин, с последующим их клинико-серологическим наблюдением до и во время беременности. Кроме того, вопросы профилактики поднимаются при плановой санпросветработе. При этом особое внимание обращается на необходимость соблюдения гигиенических правил (не пробовать сырой мясной фарш при приготовлении блюд, употреблять в пищу только термически обработанное мясо, хорошо вымытые фрукты и овощи, санировать кошачьи испражнения и т. д.). Активная специфическая иммунопрофилактика токсоплазмоза не разработана.
Таким образом, врожденные инфекции по-прежнему остаются одними из наиболее серьезных заболеваний у новорожденных и детей раннего возраста. Разнообразная этиология и однотипность симптомов затрудняют клиническую верификацию ВУИ, чем и определяется необходимость своевременного проведения специальных исследований. При этом целенаправленное обследование на ВУИ должно проводиться у детей из группы риска по внутриутробному инфицированию и реализации врожденной инфекции. К группе риска по внутриутробному инфицированию относят новорожденных, родившихся от матерей с отягощенным урологическим и гинекологическим анамнезом, патологическим течением беременности. В свою очередь, выявление у новорожденных детей таких состояний, как недоношенность, задержка пренатального развития, тяжелое течение интра- и/или раннего неонатального периода, должны рассматриваться в качестве факторов риска реализации ВУИ. В этих случаях показано незамедлительное обследование новорожденных на ВУИ для своевременной верификации этиологии заболевания. Выбор методов обследования новорожденных детей на ВУИ должен основываться на комплексной оценке клинических и лабораторных показателей. При этом для лабораторной диагностики ВУИ оптимальным является сочетание молекулярных (ПЦР) и иммунологических (ИФА) методов диагностики. n
Литература
А. Л. Заплатников, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Коровина, доктор медицинских наук, профессор
М. Ю. Корнева
А. В. Чебуркин, кандидат медицинских наук, доцент
РМАПО, Москва