Что помогает при приливах
Альтернативные (негормональные) методы лечения менопаузальных расстройств. В помощь врачу-интернисту
Климактерический синдром (КС) — патологическое состояние, возникающее у значительной части женщин в климактерическом периоде. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) признана самым эффективным средством лечения климактерических расстройств. Однако в реа
Climacteric syndrome (CS) is a pathological condition that occurs in a significant part of women in the menopause. Menopausal hormone therapy (MHT) is recognized as the most effective treatment for menopausal disorders. However, in real clinical practice, not all women in the transition due to various reasons can use MHT. Alternative (non-hormonal) treatment methods can be used to alleviate the symptoms of CS. The article describes the main alternative methods of treating CS. It is indicated that a positive effect of these methods on the course of CS to a certain extent may be associated with the placebo effect.
Климактерический синдром (КС) — патологическое состояние, возникающее у значительной части женщин (до 80%) в климактерическом периоде и характеризующееся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-трофическими расстройствами [1]. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является действенной мерой сохранения здоровья женщин в этот сложный период ее жизни. При своевременном назначении МГТ эффективно снижает не только вазомоторные проявления КС, но и риск атеросклероза, ишемической болезни сердца, остеопороза и связанных с ним переломов, улучшает сон, настроение и повышает качество жизни женщины в целом [2, 3].
Однако, несмотря на столь очевидные положительные эффекты МГТ, отношение к этому лечению все еще остается достаточно сдержанным. Причем не только со стороны женщин, имеющих показания для МГТ, но и врачей-интернистов, к которым зачастую в первую очередь обращаются женщины с «терапевтическими» проявлениями КС [4]. Как показал наш анкетный опрос, только 12,5% женщин переходного возраста и 19,6% врачей-интернистов не испытывают сомнений в безопасности МГТ. Причем как у первых, так и у вторых в той или иной мере (с разными акцентами) лидируют одни и те же опасения перед МГТ. Это — увеличение массы тела, рост онкологических рисков, сосудистых осложнений [5].
При непереносимости МГТ, наличии противопоказаний и опасений в отношении безопасности применения гормональных средств остается возможность прибегнуть к методам так называемой альтернативной медицины, которые используются в первую очередь для облегчения симптоматики КС. Чаще всего речь идет о нейровегативных расстройствах – приливах и ночной потливости, которые особенно беспокоят женщину и значительно ухудшают качество ее жизни.
Все существующие на сегодняшний день альтернативные методы лечения по своей эффективности уступают МГТ и, несмотря на многочисленные сообщения об успешном применении отдельных из них, все еще не имеют убедительной доказательной базы, демонстрирующей целесообразность их безусловного внедрения в клиническую практику. Именно поэтому необходимо объяснять женщинам, что альтернативные методы лечения имеют ограниченные доказательства эффективности и безопасности и, как правило, не контролируются медицинскими надзорными органами [3].
Тем не менее отказ от МГТ никак не должен служить поводом для отказа от поиска других — альтернативных (негормональных) — средств, направленных на облегчение симптоматики КС. На наш взгляд, в этих случаях роль врача-интерниста даже может возрасти, так как подбор альтернативных средств лечения предполагает более регулярный и многоплановый мониторинг соматического здоровья, особенно на начальных этапах лечения КС.
Общепринятой классификации альтернативных лекарственных средств, используемых при лечении КС, не существует. Условно среди них мы выделяем [4]:
Фитоэстрогены
Фитоэстрогены — вещества растительного происхождения, функционально (но не структурно) близкие эстрогенам и поэтому способные связываться с теми же рецепторами, что и эстрогены, с той лишь разницей, что действие фитоэстрогенов значительно слабее, но вполне достаточное для того, чтобы облегчить состояние женщины. К основным классам фитоэстрогенов относят [6]:
Наиболее популярными из фитоэстрогенов являются изофлавоны. Лучше других изучены изофлавоны, содержащиеся в красном клевере, который является единственным в природе источником сразу четырех изофлавонов: биоканина A, формононетина, дайдзеина, генистеина. При снижении выработки эстрогенов в перименопаузе изофлавоны в определенной степени компенсируют их дефицит посредством своего эстрогенного действия [7]. Этим эффектом объясняют способность экстрактов красного клевера (Феминал®) одновременно достоверно снижать частоту симптомов КС и улучшать показатели деятельности сердечно-сосудистой системы [8].
И тем не менее, несмотря на большое количество проведенных в течение последних 15–20 лет исследований, опубликованных систематизированных обзоров и результатов метаанализов, указывающих на способность фитоэстрогенов снижать выраженность климактерических проявлений, отношение к ним как к эффективным средствам лечения КС остается неоднозначным [9].
Фитогормоны
Фитогормоны — разнородная группа природных нестероидных растительных соединений, которые не оказывают прямого воздействия на эстрогенные рецепторы, но обладают эстрогеноподобным эффектом и положительно влияют на симптомы менопаузы. Есть основания считать, что эти вещества реализуют свой эффект за счет влияния на соотношение нейротрансмиттеров в гипоталамусе, гиппокампе, коре головного мозга и других структурах центральной нервной системы (ЦНС). Это, в частности, способствует стабилизации центров терморегуляции и вегетативной нервной системы. В настоящее время особый интерес вызывают препараты, являющиеся экстрактами из корневища цимицифуги кистевидной (клопогон кистевидный, Cimicifuga racemosa, Black cohosh), обладающие положительными клиническими эффектами в отношении вазомоторных и психоэмоциональных симптомов, костного метаболизма и не оказывающие негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему, эндометрий и молочные железы [10]. Полагают, что основной терапевтический эффект экстрактов корневища цимицифуги обусловлен наличием в нем достаточных количеств тритерпеновых гликозидов [11], обладающих, по-видимому, определенным тропизмом к структурам ЦНС, которые задействованы в реализации нейровегативных проявлений КС. В частности, есть основания считать, что активные компоненты экстракта цимицифуги кистевидной связываются с рецепторами серотонина. Полагается [9], что такое взаимодействие объясняет положительное влияние препаратов на основе цимицифуги на психосоматические и вазомоторные проблемы, обнаруженные в плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.
Учитывая отдельные сообщения о гепатотоксическом эффекте препаратов, содержащих цимицифугу, у пациенток с заболеваниями печени, такие препараты следует использовать с осторожностью. Рекомендуется использовать стандартизованные и уже изученные препараты, например, экстракт цимицифуги кистевидной BNO1055, который входит в состав препарата Климадинон® [10].
Нейротропные аминокислоты, мелатонин и препараты с мелатониноподобным действием
Аминокислоты и продукты их метаболизма могут выполнять роль нейромедиаторов в нервной системе, воздействовать на различные процессы, контролируемые ЦНС: определение величины болевого порога, настроение, структура сна [12]. К нейротропным аминокислотам можно отнести глицин, глутаминовую кислоту, триптофан, аланин и ряд других.
Особенно часто в качестве аминокислоты, способной заметно улучшить симптоматику при КС, упоминается аминокислота аланин, а именно β-аланин, в которой аминогруппа находится в β-положении. Эта аминокислота используется или в качестве самостоятельного лекарственного средства Клималанин® [13] или в составе мультикомплексных биологически активных добавок МЕНСЕ® [14]. Один из механизмов действия β-аланина реализуется посредством
взаимодействия с глициновыми рецепторами, что способствует быстрой нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса. Оказывая более длительное воздействие на глициновые рецепторы, чем сам глицин, данная аминокислота обладает и дополнительными свойствами — способствует улучшению когнитивных функций (памяти и концентрации внимания). Аминокислота β-аланин входит в состав естественных белков карнозина и ансерина, а также является частью пантотеновой кислоты (витамин В5), которая входит в состав кофермента А. Прием β-аланина постепенно увеличивает уровень карнозина в мышцах, что приводит к повышению ресурсов мышечной системы и уменьшению общей утомляемости. В итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма [11].
Важную роль в процессах, связанных с климактерическими проявлениями, играет аминокислота триптофан, которая является основным источником серотонина и мелатонина [14, 15], оказывающих многогранное действие на эмоциональный и нейровегетативный компоненты ранних менопаузальных расстройств.
Последние годы ознаменовались целым рядом открытий в области биоритмологии, к числу которых относится установление связи между репродуктивной функцией и состоянием эпифиза, секретирующего мелатонин. Доказано, что женщины в постменопаузе имеют более низкие концентрации мелатонина в крови, чем женщины в перименопаузе. Чем позже наступает пик секреции мелатонина в перименопаузе, тем выше уровень тревожности, а чем длительнее секреция мелатонина, тем лучше качество жизни женщины [16]. Дефицит эндогенного мелатонина приводит к нехватке гонадоингибина, что запускает через сложную систему нейронов возникновение приливов [17]. Применение мелатонина (Мелаксен®) в течение 3 мес при КС у женщин в пери- и постменопаузе обеспечивает существенное улучшение их самочувствия (снижается частота приливов, восстанавливается качество сна, уменьшается чувство усталости) [18]. Некоторые авторы рекомендуют использовать мелатонин как первую ступень лечения климактерических расстройств еще до начала МГТ [19].
Подобными мелатонину эффектами, судя по всему, обладает комплекс полипептидов эпифиза, синтезированный отечественными учеными и успешно апробированный при лечении 450 женщин с КС. Преимуществами данного препарата (Пинеамин®) являются быстрое купирование нейровегетативных симптомов КС, а также отсутствие какой-либо токсичности [20]. Считается, что комплекс полипептидов эпифиза активирует синтез мелатонина и серотонина и через особую систему нейронов приводит к снижению интенсивности вегетативных проявлений КС [17].
Нейроактивные фармакологические средства
В большинстве рекомендаций последних лет указывается на возможность применения для лечения вазомоторных симптомов таких средств, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (циталопрам, флуоксетин и пароксетин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина — СИОЗСН (венлафаксин), гипотензивный препарат клонидин (α2-адреномиметик) и антиконвульсант габапентин [1, 2, 10].
В целом при использовании нейроактивных средств нужно помнить об их потенциальных побочных эффектах (тошнота, чрезмерная седация, сонливость), необходимости подбора дозы (титрования) и постепенного ее снижения при отмене терапии, за исключением современных СИОЗС, которые, как правило, применяются по одной таблетке в сутки [10].
Из всех перечисленных нейроактивных средств только СИОЗС пароксетин одобрен FDA для лечения вазомоторных симптомов. По данным В. Е. Радзинского, А. А. Костроминой (2017), пароксетин (Паксил®) в дозе 10 мг/сут особенно эффективен при облегчении психологических и вазомоторных симптомов КС (на 57% снижает проявления тревоги и депрессии, на 61% уменьшает вазомоторную симптоматику), в меньшей степени улучшает физическое состояние (на 33%) и не влияет на сексуальную дисфункцию [21].
В последние годы стали появляться сведения, демонстрирующие целесообразность использования при лечении КС комбинаций нейроактивных средств с препаратами из других групп альтернативной терапии. В частности, есть указания на эффективность комбинации атипичного бензодиазепина тофизопама (Грандаксин®) с препаратом (Феминал®) на основе сухого экстракта красного клевера. Суммация эффектов препаратов этой комбинации способствует снижению частоты, выраженности приливов и других нарушений со стороны ЦНС при одновременном улучшении состояния слизистых оболочек влагалища, мочевыводящих путей и обменных процессов в целом [22].
Прочие средства
Кроме вышеупомянутых существует еще множество других средств, используемых для облегчения симптоматики КС. Не у всех из них в полной мере известны механизмы действия, или они носят предполагаемый характер. Некоторые биологически активные добавки состоят из нескольких компонентов (например, Эстровэл®, Климактоплан® Н), каждый из которых в той или иной мере сам по себе может быть полезен при КС [23, 24]. К этой группе можно отнести различные витаминно-минеральные комплексы, многокомпонентные биологически активные добавки, гидролизат плаценты, биорегулирующие средства и некоторые другие [9, 21, 23, 25, 26].
Потенциальную пользу при КС могут оказать такие нелекарственные средства, как йога, дыхательные техники, иглоукалывание и ряд других. Хоть они и не продемонстрировали достоверную эффективность, но способны улучшить качество жизни пациенток [27].
Есть указания на благотворное влияние на проявления КС различных естественных и преформированных физических факторов [28, 29].
Однако эти и другие, ранее перечисленные, альтернативные методы лечения КС при всей их кажущейся клинической эффективности имеют один общий недостаток — отсутствие надежной доказательной базы [30, 31]. Что, безусловно, связано со сложностью организации соответствующих исследований. В том числе направленных на сопоставление эффектов при КС предлагаемых методов альтернативной терапии с результатами МГТ, целесообразность применения которой у женщин в климактерическом периоде считается доказанной [2, 3, 10].
Эффект плацебо при использовании альтернативных методов лечения КС
Нельзя исключить, что популярность и «живучесть» тех или иных альтернативных методов лечения климактерических расстройств в определенной мере обусловлена эффектом плацебо, к которому женщин с КС, судя по всему, весьма чувствительны. На такой вывод ориентируют результаты наблюдения исследователей из США за 544 женщинами, страдающих КС [32]. Было установлено, что имитация лечения КС позволяет более чем вдвое снизить частоту приливов. Причем эффекту плацебо в большей мере были подвержены женщины с исходно более выраженной симптоматикой. При этом исследователи также обнаружили, что прием плацебо после терапевтического курса приема препаратов, снижающих частоту и интенсивность климактерических симптомов, позволяет дольше сохранять достигнутый эффект лечения от этих препаратов. В этой связи отметим, что при использовании тех же, уже упомянутых, нейротропных средств (СИОЗС и СИОЗСН) 25% «успеха» в плане снижения интенсивности приливов связывают исключительно с эффектом плацебо, тогда как сами препараты привносят лишь дополнительные 15–25% в общую сумму положительных результатов [31].
Как показывает наш опыт, нельзя исключить, что на выраженность эффекта плацебо при лечении КС в определенной мере оказывают влияние два фактора — ценовой (стоимость лечения) и временной (когда и на какой срок назначено лечение). Поиск альтернативных средств лечения КС обычно начинается с относительно дешевых средств, при их неэффективности прибегают к более дорогостоящим средствам. При увеличении стоимости альтернативных средств мы предполагаем усиление эффекта плацебо. В свою очередь на последовательный подбор эффективного средства для КС уходит определенное время (месяцы, а то и год), которое для фазы нейровегетативных (вазомоторных) расстройств, безусловно, имеет значение [33]. Ведь очевидно, что и в естественных условиях, без медикаментозного вмешательства, выраженность вазомоторных расстройств с течением времени снижается. Поэтому не удивительно, что нередко самым эффективным средством лечения климактерических расстройств оказывается то, что явилось самым дорогим и последним из использованных женщиной препаратов альтернативной терапии.
Таким образом, эффект плацебо при применении альтернативных средств лечения КС играет если не определяющую, то весьма существенную роль.
Заключение
На сегодняшний день МГТ признана самым эффективным средством лечения климактерических расстройств. Однако в реальной клинической практике не все женщины переходного возраста в силу различных причин могут ее использовать. В этих случаях для облегчения симптомов КС можно прибегнуть к альтернативным (негормональным) методам лечения. Существует большой перечень этих методов, в том числе основанных на использовании природных (преимущественно растительных) и синтетических лекарственных средств, а также естественных и преформированных физических факторов. В литературе можно встретить немало указаний в пользу эффективности отдельных методов альтернативной терапии КС. Немало и в то же время недостаточно, чтобы делать вывод об их безусловной эффективности.
И тем не менее наблюдаемые, пусть и не всегда очевидные, позитивные эффекты альтернативной терапии могут иметь благотворное влияние на общее самочувствие женщины. В столь непростое для нее время зачастую сам факт медицинского вмешательства, заинтересованное участие со стороны врачей в преодолении климактерических расстройств, в том числе путем привлечения методов альтернативной терапии, способны значительно облегчить состояние женщины. По всей видимости, этим методам лечения в особой мере свойственен эффект плацебо, что, в принципе, не умаляет их достоинств.
Таким образом, альтернативные (негормональные) методы лечения менопаузальных расстройств должны рассматриваться в качестве дополнительного инструмента, способного улучшить состояние женщины, страдающей КС и по тем или иным причинам не использующей МГТ.
Литература
* ГАУ ДПО ИУВ Минздрава ЧР, Чебоксары
** ООО МЦ «Айболит М», Чебоксары
Альтернативные (негормональные) методы лечения менопаузальных расстройств. В помощь врачу-интернисту/ И. В. Мадянов, Т. С. Мадянова
Для цитирования: Лечащий врач № 3/2020; Номера страниц в выпуске: 26-29
Теги: женщины, фитоэстрогены, фитогормоны, мелатонин, аминокислоты
Приливы в менопаузе: убедительная альтернатива гормонозаместительной терапии
Гормонозаместительная терапия при приливах имеет ряд противопоказаний. Для избежания рисков используют негормональные средства, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.
Приливы, по мнению пациенток и медицинских специалистов, являются наиболее характерным и неприятным климактерическим симптомом [1, 2]. В зависимости от степени тяжести, приливы в течение 5-7 лет могут отрицательно сказываться на качестве жизни женщин [3, 4].
Приливы, как вазомоторный симптом, сопровождаются повышенной сосудистой реактивностью и характеризуются первоначальным значительным расширением кровеносных сосудов и последующим их сужением. Патогенетические механизмы приливов до сих пор изучаются. Предположительно симптом является результатом нарушения механизма регулирования температуры в гипоталамусе из-за снижения уровня эстрогена после предварительной сенсибилизации к нему.
Первой линией терапии приливов сегодня являются гормонально-заместительные средства (ГЗТ), которые доказали свою эффективность и положительное влияние на качество жизни для многих женщин [5, 6]. Однако последние исследования, включая данные лаборатории «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI) [7, 8] показывают небезопасность ГЗТ в отдельных случаях. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), имеющие антиэстрогенное действие, такие как тамоксифен и ралоксифен, также могут вызывать приливы, особенно тяжелые у женщин, проходящих лечение от рака груди [9].
В связи с высокой необходимостью в негормональных средствах лечения вазомоторных симптомов, сегодня активно изучаются возможности применения нефармацевтических методов и препаратов из других групп. В частности, обзор литературы показывает, что лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (СИОЗСН) снижает частоту и тяжесть приливов у женщин в менопаузе и постменопаузе. Исследования продемонстрировали высокую эффективность таких СИОЗС, как пароксетин, циталопрам и эсцитолапрам, а также СИОЗСН венлафаксина.
Две работы, «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса» Д. Ф. Арчер и соавт. [10], и «Действительно ли СИОЗС и СИОЗСН снижают частоту и/или выраженность приливов в менопаузе» Криса Стаббса и соавт.[11] комплексно рассматривают особенности патогенеза вазомоторных симптомов, ограничения классической терапии и возможности применения других методов в качестве ее альтернативы.
Распространенность и общие характеристики приливов
Как отмечается в работе Криса Стаббса, приливы перименопаузе и менопаузе испытывают от 80% до 90% женщин. Арчер и соавт. также утверждают, что вазомоторные симптомы при климаксе регистрируются во всех регионах мира. Однако распространение симптомов и потребность в лечении значительно варьируются у женщин различного этнического происхождения и из различной культурной среды [12, 13]. Вазомоторные симптомы являются многомерным явлением и отражают сочетание наследственности, рациона питания, физических изменений, применения лекарственных средств, культурного влияния и индивидуальных ощущений и ожиданий. [13]
Приливы могут возникать в любое время суток, они бывают спонтанными или вызываются разнообразными распространенными факторами, такими как смущение, резкое изменение температуры окружающей среды, стресс, алкоголь, кофеин или любой теплый напиток. Приливы обычно начинаются с внезапного ощущения жара или тепла, часто сопровождаются потливостью, некоторым покраснением кожи и иногда ощущением сердцебиения. Длительность варьируется от 30 секунд до 60 минут, в среднем — от 3 до 4 минут [10].
У большинства женщин приливы продолжаются более 1 года и в среднем длятся около 4 лет. Некоторые женщины продолжают испытывать приливы в течение 20 и более лет после последней менструации [2]. Приливы могут мешать работе и повседневной деятельности, а также сну, вызывая последующую усталость, потерю концентрации и симптомы депрессии, что в совокупности мешает семейной жизни, а также нарушает сексуальную функцию и отношения между партнерами.
Механизмы возникновения приливов
Доктор Арчер и соавт. в своей работе рассматривают современную теорию патогенеза приливов.
Вазомоторные симптомы возникают в результате нарушения терморегуляторной функции, при котором обычные механизмы отвода тепла активируются ненадлежащим образом. Принято считать, что наиболее важной для терморегуляторного баланса областью головного мозга является преоптическая область гипоталамуса [14]. Внутренняя температура тела обычно поддерживается в пределах термонейтральной зоны. Когда температура тела превышает определенный предел, в преоптической зоне активируются афферентные пути, расширяющие сосуды и усиливающие потоотделение 14. Когда температура тела падает ниже определенного предела, происходит сокращение потока периферической крови и возникает дрожь [17]. Согласно существующей гипотезе, у женщин, имеющих вазомоторные симптомы, значительно сокращается термонейтральная зона, и афферентные пути активируются даже при незначительных изменениях внутренней температуры тела.
Наиболее эффективным способом лечения вазомоторных симптомов является терапия эстрогенами. Считается, что эстроген корректирует нарушение терморегуляторной функции, возникающее в результате колебания и снижения эндогенного эстрогена при переходе в менопаузу. Эстроген повышает предел потоотделения и расширяет термонейтральную зону [18].
Научные данные позволяют предполагать, что в патогенезе вазомоторных симптомов большую роль играют серотонин и норэпинефрин. Колебания уровня эстрогена изменяют уровень задействованных при нейропередаче норэпинефрина и/или серотонина, что приводит к неадекватному потоотделению и приливам, характерным для вазомоторных симптомов 21. Введение эстрадиола приводит к общему повышению синтеза и доступности норэпинефрина и серотонина, а также снижает количество, плотность или чувствительность рецепторов в экспериментальных моделях на животных. Доклинические исследования показали, что изменения в моноаминовой нейропередаче могут изменить пределы потоотделения и дрожи и сузить термонейтральную зону.
Гормонозаместительная терапия (ГЗТ)
Как отмечают авторы работы «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса», гормональная терапия позволяет эффективно контролировать приливы и многие другие распространенные симптомы, вызванные менопаузой [22, 23]. Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования показывают, что ни один другой медицинский или альтернативный способ лечения не дает более значительного облегчения вазомоторных симптомов, чем ГЗТ. Эффект развивается в течение месяца, и в течение 3 месяцев терапия устраняет до 90% всех вазомоторных симптомов [24]. Обычной клинической практикой является корректировка дозы ГЗТ с целью достижения большего эффекта и минимизации побочных эффектов, таких как боль в молочных железах или маточное кровотечение.
При оральной ГЗТ повышается риск тромбоэмболии, но пока не выявлено, сопряжены ли с повышенным риском непероральные способы введения, такие как пластыри и гели. Тип прогестина также может оказывать влияние на риск [25]. Однако для тех пациенток, у которых присутствуют факторы риска (например, ожирение или тромбоэмболия в анамнезе), следует рассмотреть применение непероральной ГЗТ [6, 25].
Обширное исследование долгосрочной безопасности и эффективности так называемых «биоидентичных» или «натуральных» стероидных гормонов не проводилось, поэтому их следует избегать [6]. «Биоидентичные» гормоны местного изготовления во многих странах не подвергаются изучению фармацевтическими регулирующими органами, и производители могут уклоняться от необходимости проверять свою продукцию на предмет качества, безопасности и эффективности.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) имеют широкий спектр действия в качестве агонистов или антагонистов рецепторов эстрогена, в зависимости от уровня экспрессии протеинов корегуляторов, присутствующих в целевой ткани. Свойством всех последних СМРЭ как класса является неспособность подавлять вазомоторные симптомы, они даже могут усиливать их по сравнению с плацебо. По данным недавнего отчета, большее число пациентов лечившихся базедоксифеном (23%), испытывали приливы по сравнению с плацебо (6,6%). В большинстве случаев приливы были слабыми или умеренной тяжести и не приводили к прекращению исследования [26]. Эти результаты ограничивают использование СМРЭ пациентками с выраженными вазомоторными симптомами.
Базедоксифен обеспечивает большую защиту эндометрия по сравнению с другими СМРЭ. Это позволяет использовать этот препарат в паре с ККЭ во избежание негативного воздействия эстрогена на эндометрий и молочные железы, в то же время подавляя вазомоторные симптомы и поддерживая нормальное состояние влагалища и нормальную минеральную плотность костной ткани [27].
Негормональная терапия приливов
Несмотря на то, что заместительная гормональная терапия считается золотым стандартом лечения приливов, она связана с повышенным риском развития эстроген-зависимых патологий, включая рак груди, рак эндометрия, сердечно-сосудистые заболевания и тромбоэмболию, отмечает в своей работе доктор Стаббс [11].
Пациентки с приливами, которые либо не могут, либо не хотят принимать ГЗТ, обращаются к негормональным методам лечения. К негормональной терапии можно отнести нефармацевтические и фармацевтические средства.
Нефармацевтические методы лечения
Арчер и соавт. в своей работе резюмируют, что имеется мало сведений о том, что изменения в рационе питания, иглоукалывание или физические упражнения снижают приливы, однако они могут улучшить настроение и качество жизни. Регулярные физические нагрузки, снижение веса, устранение факторов, способствующих возникновению приливов (таких как кофеин или прямое воздействие тепла), могут помочь минимизировать приливы и их влияние [36]. Медитация, релаксация, управляемое дыхание и когнитивно-поведенческая терапия показывают многообещающие результаты в снижении приливов. Недавние данные первого уровня показывают, что терапия на основе техники внимательности может быть эффективным и хорошо переносимым средством от приливов [37].
Стаббс и соавт. подтверждают, что, несмотря на потенциальную эффективность, нефармацевтические методы могут быть не лучшим вариантом для женщин с тяжелыми приливами или тех, кто ищет немедленного облегчения.
Интересно, что применение плацебо при менопаузальных приливах имеет достаточно высокую субъективную эффективность. В работе Арчера и соавт. рассказывается о результатах различных исследований, согласно которым эффект плацебо составляет от 10 до 63% [35]. Однако исследования, в которых использовались амбулаторные датчики электропроводимости кожи для объективного измерения физиологических приливов, показывают, что в амбулаторных условиях женщины занижали истинное число приливов на 50% [38, 39]. Этот результат ставит под вопрос достоверность приливов по сообщениям пациентов в качестве показателя частоты физиологических приливов. Хотя субъективные приливы можно рассматривать как клинически более значимые, чем объективные приливы, в одном клиническом исследовании сообщалось об улучшении качества жизни, сна и снижении утомляемости только у женщин, у которых наблюдалось снижение объективных приливов минимум на 50% [40].
Фармацевтические негормональные методы терапии приливов
Многие женщины отказываются применять ГЗТ при приливах или имеют противопоказания к ГЗТ. Недостаточное понимание механизмов, лежащих в основе менопаузальных вазомоторных симптомов, ограничивает разработку новых направленных способов лечения. Существующие негормональные средства оказались на вооружении клиницистов благодаря случайным наблюдениям снижения выраженности приливов как «побочного» эффекта препарата, прописанного по другим показаниям.
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования показали, что ряд препаратов превосходит плацебо в лечении вазомоторных симптомов. В целом, эти препараты снижают частоту и тяжесть приливов на 50–60%. Такая эффективность является приемлемой для большинства женщин, которые не хотят использовать гормоны. Для сравнения, стандартная доза эстрогена уменьшает приливы на 80–90% [10].
Как сообщают Стаббс и соавт., для лечения приливов были рассмотрены несколько неэстрогенных фармацевтических или рецептурных препаратов. К ним относятся клонидин, агонист альфа-адренорецепторов, противосудорожный габапентин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН). Клонидин и габапентин продемонстрировали некоторую эффективность, однако каждый из них имеет серьезные побочные эффекты, которые могут сделать их непрактичными для многих женщин. Габапентин вызывает головокружение, сонливость, периферические отеки, потерю равновесия и суицидальные мысли. Побочные эффекты от клонидина аналогичны и включают головокружение, седацию, головную боль. СИОЗС и ИОЗСН продемонстрировали перспективность снижения как частоты, так и тяжести приливов без серьезных рисков, свойственных ГЗТ, или более серьезных побочных эффектов других изученных рецептурных лекарств.
Клиническая эффективность СИОЗС и CИОЗНС в терапии вазомоторных симптомов
В работе «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса» Д. Ф. Арчер и соавт. приводят результаты недавних исследований применения СИОЗС, ИОЗНС и габапентина для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов [41].
Препараты, влияющие на содержание серотонина и норэпинефрина в мозге, продемонстрировали умеренный эффект в отношении вазомоторных симптомов. Десвенлафаксин, который одобрен в Мексике и Таиланде для лечения вазомоторных симптомов в дозе 100 мг/сутки, рекомендуется титровать с постепенным повышением дозы для минимизации нежелательных явлений (тошноты, рвоты, головокружения) в первую неделю после начала терапии и с понижением дозы для минимизации симптомов отмены (тревожность, депрессия и резкая смена настроения).
Авторы работы «Действительно ли СИОЗС и СИОЗСН снижают частоту и/или выраженность приливов в менопаузе» Криса Стаббса приводят результаты нескольких масштабных обзоров:
В 2013 году Shams et al. опубликовали систематический обзор и метаанализ, оценивающий эффективность пяти СИОЗС – эсциталопрама, пароксетина, сертралина, циталопрама и флуоксетина – для уменьшения вазомоторных симптомов (приливов) у здоровых женщин в перименопаузе. Анализ 11 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), включивших группу из 2069 женщин в возрасте от 36 до 76 лет, показал, что лечение СИОЗС привело к значительному снижению среднего количества ежедневных приливов в течение 4-8 недель с 10 в день до 9 по сравнению с плацебо. В этом исследовании эсцитолапрам был наиболее эффективным СИОЗС для снижения ежедневной частоты приливов. Исследователи пришли к выводу, что СИОЗС являются разумной заменой ГЗТ. [49]
В систематическом обзоре 2015 года, проведенном Хэндли и Уильямсом, было проанализировано 18 РКИ, изучавших эффективность СИОЗС/ИОЗСН по сравнению с плацебо. Участниками были здоровые женщины в возрасте от 27 до 78 лет, которые сообщали, что испытывали в среднем от 46 до 76 приливов в неделю. СИОЗС/СИОЗС уменьшали симптомы приливов на 65% по сравнению с плацебо. Потенциальными СИОЗС первой линии были пароксетин, пароксетин пролонгированного действия, циталопрам и эсциталопрам). Венлафаксин был идентифицирован как потенциальный ИОЗСН первой линии. Пароксетин пролонгированного действия продемонстрировал наибольшее статистически значимое снижение частоты приливов. Венлафаксин обеспечивал более быстрое облегчение симптомов, чем СИОЗС, но имел более высокую частоту побочных эффектов, в первую очередь тошноты и запоров. [50]
В 2015 году Североамериканское общество менопаузы (NAMS) опубликовало заявление о негормональном ведении вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой [23]. Члены группы провели поиск в пяти базах данных статей с высоким уровнем доказательств (РКИ или систематические обзоры), посвященных негормональной терапии приливов. В одном из таких исследований сообщалось, что ИОЗСН венлафаксин в пролонгированной форме продемонстрировал эффективность в уменьшении вазомоторных симптомов, аналогичную низким дозам эстрадиола. После оценки доказательств группа NAMS пришла к выводу, что негормональные методы лечения являются подходящими средствами лечения приливов в менопаузе и постменопаузе.
Рекомендации NAMS включают следующие СИОЗС и СИОЗСН: соль пароксетина 7,5 мг/день; пароксетин или пароксетин замедленного действия 10-25 мг/день; эсциталопрам 10-20 мг/день; циталопрам 10-20 мг/день; десвенлафаксин 50-150 мг/день; и венлафаксин в пролонгированной форме 37,5–150 мг/день. Соль пароксетина доступна только в дозировке 7,5 мг и в настоящее время является единственным лекарством от приливов, одобренным FDA [23].
Женщины с раком груди в анамнезе, принимающие тамоксифен, должны избегать СИОЗС. Исследования показали, что некоторые СИОЗС подавляют активность фермента CYP2D6, что может привести к снижению терапевтических уровней тамоксифена. ИОЗСН венлафаксин и десвенлафаксин, по-видимому, практически не влияют на активность тамоксифена и должны рассматриваться в качестве терапии первой линии для этих пациентов. [11]
Вывод
Вазомоторные симптомы встречаются у всех женщин независимо от их культурной и этнической принадлежности и часто негативно влияют на качество жизни пациенток.
ГЗТ по-прежнему считается наиболее эффективным средством уменьшения приливов у женщин в менопаузе и постменопаузе. Однако опасения, что гормональная терапия может увеличить риск эстроген-зависимых патологий, привели к исследованиям возможности применения других средств для лечения этой патологии. Нефармацевтические методы и некоторые фармацевтический препараты, в частности группы СМРЭ, недостаточно убедительно демонстрируют свою эффективность.
СИОЗС и ИОЗСН снижают частоту и тяжесть вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, на 10–64%, в зависимости от исследования. Побочные эффекты от СИОЗС и СИОЗСН, включающие тошноту, запор и сухость во рту, не отличались серьезностью и часто исчезали в течение первой недели. [4, 23]
Из группы СИОЗС наибольшую активность проявляет эсциталопрам и пароксетин пролонгированного действия, из группы ИОЗСН – венлафаксин в пролонгированной форме.
Несмотря на то, что СИОЗС и ИОЗСН менее эффективны, чем ГЗТ, они существенно уменьшают частоту и выраженность приливов и могут быть рекомендованы женщинам, не готовым принять риски гормональной терапии. Для более детальной оценки преимуществ, безопасности и дозировок необходимы дополнительные плацебо-контролируемые исследования.
Литература: