Что применять при подагре
Современные возможности терапии подагры
Рассмотрены подходы к лечению подагры в соответствии с современными рекомендациями. Уделено внимание и немедикаментозным методам профилактики, представлены рекомендации по диетотерапии при подагре.
Approaches to gout therapy were considered according to modern guidelines. Attention was also paid to non-drug methods of prevention, guidelines on dietary treatment in gout were presented.
Подагра является наиболее частой причиной артрита [1], что обусловлено отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и мягких тканях. Для формирования кристаллов МУН необходима персистирующая гиперурикемия. При повышении сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) происходит насыщение тканей МУН, что создает условия для его кристаллизации и, соответственно, манифестации подагры [2]. Порог насыщения МК составляет около 7 мг/дл (420 мкмоль/л), хотя для пациентов с подагрой рекомендуется достигать сывороточный уровень МК менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л), поскольку такой уровень МК приводит к более быстрому уменьшению кристаллических отложений МУН [3–6].
Достигнутые в настоящее время успехи в понимании основных механизмов развития хронической гиперурикемии и подагры позволили пересмотреть многие положения, лежащие в основе диагностики и лечения заболевания. Между тем, несмотря на успехи в понимании патофизиологии подагры и доступность эффективных методов лечения, подагра остается плохо контролируемым заболеванием во всех странах [7, 8]. Пожалуй, самой распространенной проблемой является низкая приверженность пациентов к снижению сывороточного уровня МК, что главным образом связано с недостаточным пониманием цели терапии подагры и врачами, и пациентами. Целесообразно объяснить пациентам цель лечения [9–11], которая заключается в растворении имеющихся отложений кристаллов МУН путем снижения сывороточного уровня МК ниже точки насыщения сыворотки уратами и купировании приступов артрита, если таковые возникают. Следует также поддерживать сывороточный уровень МК ниже порога насыщения, чтобы избежать образования новых кристаллов.
Целью настоящей статьи было предоставить практический обзор существующих подходов к управлению заболеванием в четырех аспектах: немедикаментозные методы профилактики и лечения гиперурикемии; купирование острого приступа артрита; уратснижающая терапия, направленная на профилактику приступов артрита и образование тофусов; профилактика приступов артрита при инициации уратснижающей терапии.
Лечение подагры в соответствии с современными рекомендациями направлено на улучшение исходов заболевания. Эффективность лечебно-профилактических вмешательств при подагре зависит от четкого следования предложенной в них концепции лечения [4, 12, 13].
Немедикаментозные методы профилактики
Немедикаментозные методы профилактики, нацеленные на модификацию факторов образа жизни, связанных с риском развития гиперурикемии, предусматривают индивидуальное или групповое профилактическое консультирование по актуальным вопросам диетотерапии, контролю массы тела при ожирении, достижению целевых уровней артериального давления, коррекции нарушений углеводного и липидного обмена.
Ожирение является ведущим фактором риска подагры, особенно у мужчин, соответственно, контроль массы тела оказывает существенное влияние на частоту приступов подагры [14]. Снижение веса за счет ограничения общей калорийности пищи и потребления углеводов благотворно влияет на уровни сывороточного урата у пациентов с подагрой [15, 16].
Следует отметить, что в настоящее время пересмотрены некоторые принципиальные позиции по диетотерапии при подагре. Так, рекомендация по жесткому ограничению в пищевом рационе пуринсодержащих продуктов распространяется только на животные производные (мясо, морепродукты), поскольку именно такая мера способствует снижению сывороточного уровня мочевой кислоты. При этом богатая пуринами растительная пища не оказывает существенного влияния на урикемию [4, 17]. Показано, что потребление обезжиренных молочных продуктов [18, 19], растительных масел и овощей ассоциируется с уменьшением риска гиперурикемии и приступов подагры [4, 12]. Витамин С увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты, поэтому его можно использовать в качестве дополнительной меры при терапии подагры [20, 21]. Безопасным в отношении сывороточного уровня МК и риска развития подагры считается потребление небольшого количества сухого вина [20, 22]. При этом потребление пива, в т. ч. безалкогольного, крепких спиртных напитков, а также подслащенных безалкогольных напитков с высоким содержанием фруктозы должно быть ограничено максимально [20, 23–25].
Несмотря на то, что основная масса клинических исследований затрагивают оценку эффективности диетотерапии в аспекте профилактики риска развития подагры, а не управления частотой приступов артрита у лиц с верифицированным диагнозом, рекомендации по модификации образа жизни должны даваться всем пациентам с подагрой, в т. ч. получающим медикаментозную терапию.
Купирование острого приступа подагрического артрита
В современных рекомендациях в качестве препаратов первой линии противовоспалительной терапии рассматриваются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), колхицин и глюкокортикостероиды (ГК) [4, 12, 13]. Сравнительно недавний систематический обзор показал, что НПВС (в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2), ГК (перорально и внутримышечно), колхицин и ингибитор ИЛ-1β (канакинумаб) являются эффективными методами лечения острых приступов [26]. Целесообразность персонифицированного выбора режима терапии обусловлена и индивидуальными особенностями больного, и гетерогенностью собственно подагрического процесса, протекающего с вовлечением многих органов и систем организма, что существенно модифицирует фармакодинамику препаратов, приводя к кумуляции нежелательных эффектов.
Терапия НПВС занимает лидирующие позиции в лечении как острого приступа, так и хронического подагрического артрита. Считается, чем раньше назначен препарат, тем быстрее может быть достигнут анальгетический эффект. НПВС следует использовать в максимальных суточных дозах, которые могут быть уменьшены по мере ослабления симптоматики. Выбор конкретного НПВС во многом зависит от личных предпочтений. И селективные ингибиторы ЦОГ-2, и традиционные НПВС эффективны при лечении острых приступов подагрического артрита. Недавний систематический обзор, объединяющий результаты шести рандомизированных клинических исследований (851 пациент), продемонстрировал одинаковый эффект эторикоксиба (120 мг в сутки), индометацина и диклофенака при остром артрите, с лучшей у эторикоксиба переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта [27]. Другой селективный ингибитор ЦОГ-2 — целекоксиб также обнаружил сопоставимый с индометацином эффект в отношении умеренной и выраженной боли у пациентов с острым подагрическим артритом [28]. Еще в одном систематическом обзоре был сделан вывод о том, что НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2 обнаруживают эквивалентные преимущества в плане уменьшения боли, отечности и улучшения общего самочувствия, однако традиционные НПВС отличаются большей частотой отмены из-за нежелательных явлений [29].
Колхицин — алкалоид, получаемый из растения безвременника осеннего (Colchicum autumnae), используется для лечения острой подагры на протяжении многих десятилетий. Клинические исследования и ежедневная рутинная практика демонстрируют высокую частоту побочных эффектов при применении колхицина, которые, вероятно, можно объяснить назначением в прошлые годы более высоких доз препарата, чем рекомендованы в настоящее время. По крайней мере, большое многоцентровое исследование пациентов с подагрой и сохраненной функцией почек убедительно показало сопоставимую эффективность двух режимов терапии острого подагрического артрита: низкодозового (1,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и 0,6 мг через час) и высокодозового (4,8 мг колхицина в сутки: 1,2 мг сразу и по 0,6 мг каждый час; 6 раз), с существенно меньшей частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в группе с низкой дозой. Причем эффективность низких доз колхицина была эквивалентна высоким в том случае, если колхицин в низких дозах назначался в течение первых 12 часов после начала острого приступа артрита [30]. Клиническая практика показывает, что колхицин оказывается гораздо менее эффективным, если его назначают после 12–24 часов от начала приступа. Соответственно, более позднее назначение может потребовать больших доз препарата, что практически всегда заканчивается развитием нежелательных лекарственных реакций.
Согласно современным национальным рекомендациям для купирования острой атаки артрита целесообразным считается назначение у большинства пациентов низких доз колхицина (1,5 мг в первые сутки (1 мг сразу и через 1 час еще 0,5 мг) и по 1 мг со следующего дня) [13].
Назначение ГК для купирования острого приступа подагры возможно в виде внутрисуставных (после удаления синовиальной жидкости), внутримышечных инъекций или внутрь.
Пероральный прием преднизолона в суточной дозе 30–35 мг/сут демонстрирует высокую эффективность [31, 32] и рекомендуется группами Американского колледжа ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) в качестве терапии первой линии при лечении острого приступа подагры [12, 33]. При этом стартовая доза преднизолона 30–35 мг/сут назначается на несколько (3–6) дней с последующей быстрой (в течение 1 недели) полной отменой.
Внутримышечное введение ГК может быть применено в случаях полиартикулярного поражения суставов [34]. Внутрисуставные инъекции стероидов оказываются очень эффективными и рекомендуются как ACR, так и EULAR при моно- или полиартикулярном поражении суставов, несмотря на отсутствие рандомизированных клинических исследований [12, 33].
Однако важно отметить, что, вопреки бытующему мнению, прием преднизолона не эффективнее НПВС. Так, сравнение двух режимов терапии (преднизолон 35 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут) у пациентов с острым подагрическим артритом показало отсутствие различий в динамике интенсивности боли при сопоставимой частоте нежелательных эффектов [35]. Кроме того, ГК не безопаснее НПВС, поскольку способны усугубить течение артериальной гипертонии и сахарного диабета [36]. В исследовании [37] частота побочных эффектов даже на однократное внутрисуставное введение ГК (бетаметазон 7 мг) оказалась чрезвычайно высокой: у 73% пациентов обнаружилось клинически значимое повышение уровня систолического артериального давления, у 23% — гликемия натощак, у 13% — ЭКГ-признаки ишемии миокарда.
При наличии абсолютных противопоказаний и/или неэффективности НПВС, колхицина и ГК, а также отсутствии текущей инфекции, с целью купирования острого артрита возможно применение моноклональных антител к ИЛ-1 (канакинумаб) [12].
Уратснижающая терапия
Уратснижающая терапия, основной целью которой является предупреждение образования и растворение имеющихся кристаллов МУН, возможна посредством достижения уровня МК ниже точки супернасыщения сыворотки уратами (
ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
Что такое подагра? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Шестернина А. С., ревматолога со стажем в 11 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Подагра — системное заболевание, которое развивается в связи с воспалительным процессом, возникшим в месте отложения кристаллов моноурата натрия у людей с повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови (более 360 мкмоль/л). Гиперурикемия возникает под воздействием как внешнесредовых, так и генетических факторов.
Роль мочевой кислоты в развитии подагры
Подагра — заболевание, вызванное повышением уровня мочевой кислоты в крови, или гиперурикемией. Чем длительнее и тяжелее протекает гиперурикемия, тем вероятнее развитие подагры. Чаще всего гиперурикемия возникает при нарушенном выведении почками мочевой кислоты.
Эпидемиология
Особенности заболевания у мужчин и женщин
Факторы риска
Причинами подагры могут быть:
Особенности современного течения подагры:
Распространенность подагры растет, и это можно связать с ростом уровня жизни населения. Бессимптомная гиперурикемия встречается часто, однако далеко не всегда при этом развивается подагра.
Симптомы подагры
Боли при подагре. Заболевание сопровождается нестерпимой, быстронарастающей и быстропроходящей за несколько часов или суток суставной болью, кожа над суставом краснеет, сам он увеличивается в объеме.
Из других симптомов — повышенная температура тела, слабость, потливость.
Тофусы. При переходе в хроническую форму заболевания вокруг поражённых суставов образуются тофусы, суставы деформируются. Тофусы — это единичные или множественные узелки белого и жёлтого цвета. Чаще всего возникают на пальцах, кистях, стопах, локтях. Тофусы также могут развиться под кожей на ушах, в почках или других органах.
Локальное повышение температуры. При остром подагрическом артрите локальная температура сустава повышается до 38-40 ºС.
Боли в пояснице, кровь в моче. В почках образуются уратные камни, провоцируя тянущие боли в пояснице и периодическое появление крови в моче, никтурию (больше мочи выделяется ночью). [2] [3]
Воспаление околосуставных тканей. При воспалении околосуставных тканей пациент испытывает выраженную боль. Сустав отёчный, кожа над ним приобретает багрово-синюшный оттенок. Местные симптомы сопровождаются общим недомоганием и лихорадкой.
Ограничение подвижности в суставе. При остром подагрическом артрите возникает ограничение подвижности в суставе длительностью 5-14 дней, затем функции полностью восстанавливаются.
Патогенез подагры
Поскольку образование уратов растет и нарушается выведение их почками, образуется избыток мочевой кислоты в крови, и происходит накопление уратов в тканях организма. Когда происходит отложение кристаллов моноурата в полости сустава, возникает воспалительный процесс из-за активации различных провоспалительных цитокинов. Кроме того, эти кристаллы откладываются в почечной ткани, приводя к развитию нефропатии и уратного нефролитиаза. [7]
Классификация и стадии развития подагры
Выделяют пять клинических форм подагры: бессимптомную гиперурикемию, острый подагрический артрит, межприступную подагру, хронический подагрический артрит, хроническую тофусную подагру.
Клинические формы подагры
Бессимптомная гиперурикемия — повышение уровня мочевой кислоты в крови без клинических проявлений подагры.
Межприступная (интервальная) подагра. Без лечения у 62 % пациентов повторный приступ развивается в течение первого года, в течение двух лет – у 78 %. Продолжительность бессимптомного периода со временем сокращается, приступы становятся всё тяжелее, затрагивая новые суставы.
Хронический подагрический артрит. Дальнейшее отложение кристаллов моноурата натрия приводит к развитию хронического болевого синдрома, значительным деформациям суставам и нарушениям их функций, особенно суставов стоп и кистей.
Хроническая тофусная подагра. Характеризуется появлением тофусов — очаговых скоплений кристаллов мочевой кислоты в тканях в виде узлов. Обычно они располагаются подкожно, но иногда образуются в костях и других органах. Тофусы, как правило, безболезненны, кожа над ними может изъязвляться и инфицироваться.
От первой «атаки» болезни до развития хронической подагры проходит в среднем 11,6 лет, темпы развития заболевания зависят от выраженности гиперурикемии.
Течение. Симптомы в зависимости от стадии развития подагры
Впервые подагрический приступ настигает пациента без предвестников, как правило, в возрасте от 40 до 50 лет, хотя известны случаи заболевания и в гораздо более молодом возрасте. Острая суставная боль, чаще в плюснефаланговом суставе большого пальца стопы (классический вариант начала), застает человека во второй половине ночи или в ранние утренние часы. Любое движение в суставе или прикосновение вызывает сильнейшую боль.
Нарушение диеты, застолья с алкогольными напитками (алкоголь блокирует почку к выделению мочевой кислоты), хирургические вмешательства, инфекционные заболевания, повышенные нагрузки и травматизация сустава предшествуют возникновению приступа. Пациенты жалуются на покраснение пораженной области, ее припухание, сильную боль, общую слабость и недомогание, повышение температуры тела, потливость, разбитость, подавленность. Также характерными являются острые бурситы (препателлярный или локтевой сумки). [6]
В течение нескольких дней (около недели) приступ самостоятельно проходит. Именно из-за этого подагра часто создаёт видимость доброкачественности: всё проходит (особенно в начале) самостоятельно, и проблема забывается до следующего обострения. На самом деле подагра при таком подходе может привести к разрушению и деформации суставов, хронической болезни почек.
Далее при отсутствии адекватного контроля над заболеванием приступы учащаются, перестают проходить самостоятельно, проходят за больший промежуток времени. Позже человек вообще перестает чувствовать себя здоровым, а находится в состоянии затянувшегося приступа. В результате этого над областью пораженных суставов образуются безболезненные подкожные узелки с крошковидным, творожистым содержимым – тофусы (соли мочевой кислоты беловатого или желтоватого цвета). Излюбленное место расположения тофусов – область суставов кистей и стоп, ахиллово сухожилие, ушные раковины, голеностопные и локтевые суставы. При хронической тофусной подагре происходит разрушение хряща, что грозит деформацией, полным разрушением сустава и его анкилозом (полное заращение и отсутствие движений). Иногда тофусы могут самостоятельно вскрываться, а из них выделяется густое содержимое. [9] [17]
Осложнения подагры
Возможные осложнения:
Чем опасна подагра
К серьёзным осложнениям подагры относятся повышение артериального давления и ишемическая болезнь сердца. Гиперурикемия связана с повышенным риском смерти от болезней сердечно-сосудистой системы.
Диагностика подагры
Сбор анамнеза
При подозрении на подагру врач выяснит, что предшествовало приступу. К возможным причинам обострения относятся застолье с употреблением мяса и алкогольных напитков, интенсивная физическая нагрузка или голодание, перенесённое простудное заболевание.
Оценка клинической картины течения болезни
При подагре врач осматривает суставы — для подагрического артрита характерно поражение большого пальца стопы. В этом случае доктор обращает внимание на увеличение объёма сустава, изменение цвета кожи, отсутствие движений в суставе из-за выраженных болей, наличие или отсутствие тофусов.
Острый артрит, болевые ощущения при котором нарастают лавинообразно, появляется отек и покраснение пораженного сустава, является веским поводом подумать о подагре.
Диагностические критерии подагры
Диагностические критерии подагры Wallace (предложены ААР в 1975 году, одобрены ВОЗ в 2002 году):
Исследование синовиальной жидкости
При пункции врач получает синовиальную жидкость, в которой под микроскопом обнаруживаются кристаллы моноурата натрия. Они могут обнаруживаться и в тофусе. Диагноз при этом можно установить со стопроцентной вероятностью.
Микроскопическое исследование кристаллов в суставах
Ураты под микроскопом выглядят как иглообразные кристаллы с одним утонченным концом. В отсутствие поляризационного микроскопа диагноз основывается в основном на типичных клинических проявлениях подагры.
Уровень уратов в сыворотке
Визуализация
Рентгенологическое исследование суставов на ранней стадии болезни малоинформативно. Изменения выявляются на поздней стадии. В частности, симптом «пробойника» (субкортикальные кисты) — типичный рентгенологический признак подагры — полезен для диагностики ее тофусных форм. Также при рентгенографии при подагре отсутствует околосуставной остеопороз, редко видим сужение суставной щели, часто выявляется остеолиз. [11]
Диагностика хронического подагрического артрита
Дифференциальная диагностика:
Стоит обратить внимание на то, что во время приступа уровень содержания мочевой кислоты в крови может быть нормальным, так как она в этот момент усиленно выводится почками. На ее уровень в крови не следует ориентироваться при постановке диагноза.
Лечение подагры
Можно ли вылечить подагру навсегда
Вылечиться от подагры полностью нельзя, но можно контролировать её развитие и предотвратить обострения.
Нелекарственные методы
Диета при подагре является довольно строгой, но выполнение диетических рекомендаций является залогом успешного лечения. Продукты, которые богаты пуринами, подлежат исключению или минимизации. Обильное щелочное питье помогает почкам избавиться от избытка мочевой кислоты в крови (почки — единственный орган, выводящий мочевую кислоту).
Начнем с главного источника пуринов — птицы и мяса. Курица — один из самых вредных видов птицы. Курице немного уступают (содержат меньше пуринов) утка и гусь. Индейка замыкает список, обладая самым низким содержанием пуринов среди птицы. Говядина — лидер среди мясных продуктов по содержанию пуринов, далее идут телятина и свинина, баранина.
Объем употребляемой за сутки жидкости — 2-2,5 литра. Рекомендовано щелочное питье: щелочная минеральная вода, вода с добавлением лимона, соки.
Теперь о бедных пуринами продуктах — как раз о тех, которые необходимо есть. Ими являются: молоко и молочные, молочнокислые продукты, многие овощи (капуста белокочанная, картофель, огурцы, помидоры, морковь, лук), орехи, фрукты, мучные изделия, крупы, мед, масло сливочное. Отварное мясо и рыбу рекомендуется есть 2-3 раза в неделю. Можно есть сало, так как жир почти не содержит пуринов. Некоторые исследования свидетельствуют, что 1,5 литра кофе в день приравнивается к 100 мг аллопуринола, а таккже известно, что вишня и черешня обладают гипоурикемическим действием. [4] [15]
Лекарственные методы
Лечение подагры противоотечными и обезболивающими препаратами поможет уменьшить симптомы заболевания. Анальгетики при подагре неэффективны.
Как лечить подагру в период обострения:
Лечение хроничекого подагрического артрита
Чтобы успешно лечить хроническую подагру, нужно предупредить образование и растворить уже имеющиеся кристаллы моноурата натрия, а для этого необходимо поддерживать уровень мочевой кислоты ниже 360 мкмоль/л.
Пациенты подлежат диспансерному наблюдению у врача-ревматолога. Врач определяет периодичность контроля анализов, меняет (увеличивает или уменьшает) дозы получаемых препаратов, занимается лечением приступа. Противоподагрические средства принимаются длительное время. Также к лечению сопутствующей патологии могут быть подключены смежные специалисты (кардиолог, эндокринолог, уролог, нефролог). Пациент может быть госпитализирован в ревматологическое отделение при длительном по времени приступе, неэффективном лечении на амбулаторном этапе, а также для подбора постоянной терапии.
Прогноз. Профилактика
Прогноз зависит от своевременности и успешности начатого лечения, приверженности пациента к лечению, соблюдения диетических рекомендаций. По большей части прогноз благоприятный, но он ухудшается при развитии поражения почек, которое может стать даже причиной смерти пациента.
Как предупредить приступы подагры
Строгое соблюдение диеты является основным моментом в профилактике приступов подагры. Необходимо ограничить употребление алкоголя, не принимать некоторые лекарства (мочегонные препараты из группы тиазидов и петлевые мочегонные, неселективные бета-блокаторы, аспирин, никотиновую кислоту, леводопу). Если пациент худеет, то следует опасаться быстрой потери веса. Нужно стараться избегать обезвоживания и тяжелых физических нагрузок, воздействия низких температур. В профилактических целях аллопуринол может быть назначен только пациентам, страдающим онкологическими заболеваниями и получающим химиотерапию. [14]
За дополнение статьи благодарим Ирину Семизарову — ревматолога, научного редактора портала «ПроБолезни».
Диагностика и лечение подагрического артрита
Подагра — хроническое прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, которое характеризуется повышением мочевой кислоты в крови и отложением в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних органах натриевой соли мочевой кислот
Подагра — хроническое прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, которое характеризуется повышением мочевой кислоты в крови и отложением в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних органах натриевой соли мочевой кислоты (уратов) с развитием рецидивирующего острого артрита и образованием подагрических узелков (тофусов).
Подагра относится к «старым» болезням и известна со времен глубокой древности. Термин «подагра» происходит от греческих слов pus, что означает стопа, и agra — захват. Таким образом, уже в названии заболевания подчеркивается одно из кардинальных проявлений подагрического артрита. Подагра рассматривается не только как недуг, при котором патологический процесс локализуется в опорно-двигательном аппарате, но и как системное заболевание, характеризующееся поражением жизненно важных органов, и прежде всего почек. Распространенность подагры в различных регионах варьирует в широких пределах и во многом связана с особенностями питания населения, составляя в среднем 0,1%. В США этот показатель равен 0,84% (возможно, эта цифра завышена).
Подагрой болеют преимущественно мужчины (отношение мужчины/женщины составляет 9:1). У мужчин и в норме наблюдается более высокий уровень мочевой кислоты. У женщин репродуктивного возраста повышенное содержание эстрогенов способствует увеличению почечного клиренса уратов. В постменопаузальном периоде уровень мочевой кислоты у них такой же, как и у мужчин соответствующего возраста. Поэтому, если пик заболеваемости у мужчин падает на возраст 35–50 лет, то у женщин — на 55–70 лет. Однако подагра может развиваться и в более молодом возрасте и отмечается даже у детей.
Как известно, мочевая кислота является конечным продуктом расщепления пуринов и выделяется из организма почками. У здоровых лиц за 24 ч выделяется с мочой 400–600 мг мочевой кислоты. Для понимания патогенеза подагры следует остановиться на клиренсе мочевой кислоты. Он характеризует объем крови, способный очиститься в почках от мочевой кислоты за 1 мин. В норме этот показатель равен 9 мл/мин. Источником образования мочевой кислоты в организме являются пуриновые соединения, которые поступают с пищей или образуются в организме в процессе обмена нуклеотидов. В плазме крови мочевая кислота находится в виде свободного урата натрия. В норме верхняя граница этого показателя для мужчин составляет 0,42 ммоль/л (7 мг%) и для женщин — 0,36 ммоль/л (6 мг%). Содержание мочевой кислоты выше этих цифр расценивается как гиперурикемия и рассматривается в качестве фактора высокого риска развития подагры. Так, по данным Фремингемского исследования, развитие подагрического артрита наблюдается у 17% мужчин и женщин с урикемией 7,0–7,9 мг%, у 25% — с 8–8,9 мг% и у 90% — при уровне мочевой кислоты выше 9,0 мг%.
При наличии стойкого повышения мочевой кислоты в сыворотке крови выше для данного индивидуума уровня она начинает откладываться в тканях в виде свободного урата натрия, который в мочевых путях переходит в мочевую кислоту.
Выделяются следующие клинические варианты подагры:
Гиперурикемия может длительное время протекать без каких-либо субъективных и объективных симптомов и лишь случайно диагностироваться при обследовании больного. Однако она не столь безобидна, как это может показаться на первый взгляд, и нередко ассоциируется с нарушениями жирового и углеводного обмена, а также, что еще более серьезно, приводит к уратной нефропатии. Следует отметить условность дефиниции «асимтоматическая подагра». Для ее выявления необходимо повторно исследовать уровень мочевой кислоты, особенно у «подагрической личности», т. е. у мужчин молодого возраста с пристрастием к алкоголю, ожирением и артериальной гипертонией. В некоторых случаях период асимптоматической (химической) гиперурикемии длится несколько лет и только после этого происходит клиническая презентация подагры. Следует иметь в виду, что гиперурикемии обычно предшествует гиперурикозурия. Поэтому у больных с мочекислым диатезом нужно повторно исследовать уровень мочевой кислоты не только в крови, но и в моче с целью своевременного выявления подагры.
Содержание мочевой кислоты в крови может повышаться под влиянием различных факторов, как внутренних, так и внешних. Эти факторы способствуют либо увеличению образования эндогенных пуринов, либо замедлению их выделения почками. С этих позиций выделяют два типа гиперурикемии — метаболический и почечный. Метаболический тип характеризуется повышением синтеза эндогенных пуринов при наличии высокой урикозурии и нормальном клиренсе мочевой кислоты. Напротив, при почечном типе наблюдается низкий клиренс мочевой кислоты и, следовательно, нарушение выделения мочевой кислоты почками. Представленные типы гиперурикемии имеют первостепенное значение в выборе противоподагрических модифицирующих болезнь препаратов, используемых в терапии этого заболевания.
Причины повышенного биосинтеза пуринов
Нозологические формы и клинические синдромы:
Лекарства, диета и хронические интоксикации:
Причины замедления выведения мочевой кислоты почками
Нозологические формы и клинические синдромы:
Лекарства и хронические интоксикации:
Выделяют также первичную и вторичную подагру. При первичной подагре какое-либо фоновое заболевание, предшествующее ее развитию, отсутствует. В основе такой подагры лежит семейно-генетическая аномалия пуринового обмена, детерминированная несколькими генами, или так называемый «конституциональный диспуризм». Исследования уратного гомеостаза показали аутосомно-доминантный тип наследования таких аномалий. В частности, это наблюдается при врожденных нарушениях в содержании энзимов, занимающих ключевое положение в метаболизме пуринов. Так, при снижении активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы происходит увеличение ресинтеза пуринов из нуклеотидов, что способствует развитию синдрома Леша-Найхана. Этот синдром встречается только у детей и у лиц молодого возраста и обычно заканчивается уратной нефропатией с летальным исходом. При высоком содержании фосфорибозилпирофосфата также наблюдается метаболический тип гиперурикемии, так как этот фермент участвует в синтезе предшественников мочевой кислоты. Что касается вторичной подагры, то она является одним из синдромов другого заболевания, «второй болезнью», развивающейся при многих патологических процессах и чаще всего при хронической почечной недостаточности.
Большое значение в распознавании подагры, особенно ее ранней стадии, имеет клиническая картина острого подагрического артрита. Она хорошо известна, однако частота диагностических ошибок в первый год заболевания достигает 90%, а через 5–7 лет правильный диагноз ставится только в половине случаев. Поздняя диагностика связана с недооценкой классических ранних признаков заболевания, а также с многообразием дебюта и течения подагры. Ее диагностика строится на особенностях клинической картины заболевания, повышенного содержания мочевой кислоты в крови и обнаружения кристаллов урата натрия в тканях. На практике широко применяются следующие так называемые Римские диагностические критерии подагры:
Диагноз подагры считается достоверным при наличии любых двух из четырех критериев.
Менее распространены диагностические критерии подагры, предложенные Американской коллегией ревматологов (АСК) в 1977 г., которые скорее характеризуют острый воспалительный артрит или его рецидивирующие атаки, нежели подагру в целом. Согласно этим критериям, достоверный диагноз ставится при наличии 6 из 12 признаков:
В первые 3–4 года подагра протекает по типу рецидивирующего острого воспалительного моноартрита с полным обратным развитием и восстановлением функции суставов, при этом межприступный период продолжается от нескольких месяцев до 1–2 лет. В дальнейшем этот период укорачивается, в процесс вовлекаются все новые и новые суставы и воспалительные явления локализуются не только в суставах стоп, но распространяются на суставы верхних конечностей, что обычно совпадает с образованием тофусов. Тофусы представляют собой депозиты кристаллов мочевой кислоты. Они появляются в среднем спустя 6 лет после первого приступа подагры, но иногда и через 2–3 года. Ураты чаще всего откладываются на поверхности суставного хряща, в синовиальной оболочке, синовиальных влагалищах, сухожилиях, а также в субкортикальной области эпифизов костей. Наиболее часто они располагаются на ушных раковинах и на задней поверхности локтевых суставов. Тофусы подразделяются на единичные и множественные, а также классифицируются в соответствии с их размерами, при этом к мелким относят тофусы до 1 см в диаметре, к средним — от 1 до 2,5 см и к крупным — более 2,5 см. Подагрические узлы с локализацией в опорно-двигательном аппарате являются основным элементом формирования хронического подагрического артрита. Тофусы могут располагаться в почках и других висцеральных органах.
Хроническое течение подагры не ограничивается только вовлеченностью суставов и формированием тофусов, но и характеризуется поражением внутренних органов. Подагрическая нефропатия является наиболее важным с прогностической точки зрения проявлением подагры и самой распространенной причиной летальных исходов при этом заболевании. Среди отдельных вариантов подагрической нефропатии выделяют острую мочекислую блокаду канальцев почек, мочекислый нефролитиаз, обусловленный отложением солей мочевой кислоты в чашечках и лоханках почек, хроническую уратную нефропатию и диффузный гломерулонефрит. Острая мочекислая блокада канальцев почек происходит, например, при распаде опухоли вследствие массивной медикаментозной или рентгенотерапии. Хроническая уратная нефропатия связана с отложением уратов в интерстиции почек, а развитие диффузного гломерулонефрита — с иммунными нарушениями у лиц с дисрегуляцией пуринового обмена. Такой гломерулонефрит по своей иммуноморфологии чаще всего является мезангиопролиферативным и при нем выявляют депозиты IgG и комплемента. Следует иметь в виду, что подагра часто ассоциируется с такими патологическими состояниями, как артериальная гипертония, ожирение, гиперлипидемия, жировая дистрофия печени, атеросклероз, нарушения мозгового кровообращения, алкогольная зависимость.
Течение подагры характеризуется разнообразием темпов развития болезни. Возможно относительно доброкачественное течение с редкими приступами, небольшой гиперурикемией и урикозурией и длительным сохранением функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата. В других случаях, напротив, с самого начала заболевания наблюдаются частые атаки острого артрита с сильными болями или непрерывные атаки с множественным поражением суставов на протяжении нескольких недель или месяцев (подагрический статус). Рефрактерное к проводимой терапии течение подагры приводит к быстрому развитию функциональной недостаточности суставов и почек.
В основе выделения вариантов течения подагры лежат: количество приступов артрита в течение года, число пораженных суставов, выраженность костно-хрящевой деструкции, наличие тофусов, патология почек и ее характер.
Варианты течения подагры
Легкое: приступы артрита 1–2 раза в год и захватывают не более 2 суставов, нет поражения почек и деструкции суставов, тофусы отсутствуют или они единичные и не превышают 1 см в диаметре.
Средней тяжести: 3–5 приступов в год, поражение 2–4 суставов, умеренно выраженная костно-суставная деструкция, множественные мелкие тофусы, поражение почек ограничено почечно-каменной болезнью.
Тяжелое: частота приступов более 5 в год, множественное поражение суставов, множественные тофусы крупных размеров, выраженная нефропатия.
Основными задачами терапии подагрического артрита являются:
Купирование острого подагрического артрита проводится противовоспалительными средствами. Для этих целей используются: колхицин — колхицин, колхикум-дисперт; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — вольтарен, дикловит, диклоран, целебрекс, мовалис); кортикостероиды — полькортолон, преднизолон, метилпреднизолон; или комбинация НПВП и кортикостероидов — амбене. Как колхицин, так и НПВП способствуют обратному развитию острого артрита в течение нескольких часов, в то время как у не прошедших лечение больных он может длиться несколько недель. До недавнего времени полагали, что лучшим препаратом для купирования приступа острого артрита при подагре является колхицин. Ярко выраженный и быстрый (в течение 48 ч) эффект колхицина рассматривался как один из диагностических признаков этого заболевания. Колхицин способен предупредить дальнейшее развитие острого приступа подагры при его назначении в первые 30–60 мин атаки. Его лечебное действие обусловлено угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов. При остром приступе подагры мононатриевые соли уратов, фагоцитированные нейтрофилами, приводят вследствие мембранолитического их действия к гибели этих клеток и высвобождению лизосомальных ферментов, которые отвечают за развитие острого воспаления.
Из НПВП предпочтение отдают индометацину (индотард, метиндол) и диклофенаку (вольтарен, диклоран, диклофен). Эти препараты назначают в дозе 200–250 мг/сут, причем в первые часы приступа применяют большую часть суточной дозы. Проведенные контролированные исследования не выявили более высокой эффективности традиционных НПВП по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (нимесил, нимулид, целебрекс), например целекоксибами (коксиб, целебрекс). Однако окончательное суждение о сравнительной эффективности этих препаратов можно вынести только в ходе дальнейших исследований. Суточная доза колхицина составляет 4–6 мг/сут, причем 2/3 этой дозы больной принимает до 12 ч дня в первый день приступа. Обычно разовая доза составляет 0,6 мг и ее принимают каждый час до явного снижения подагрического воспаления. После значительного уменьшения воспаления дозу колхицина начинают снижать по 0,6 мг 2 раза в день, вплоть до полной отмены. Нередко у больных не удается наращивать суточную дозу до оптимальной из-за появления побочных реакций. Основными побочными эффектами колхицина являются тошнота, рвота, понос, возможны также геморрагический гастроэнтерит, лейкопения, нейропатия. При подагрическом статусе, характеризующемся непрерывными атаками острого артрита, рефрактерными к терапии НПВП, возможно внутривенное введение колхицина.
Противоподагрическая терапия (базисная, модифицирующая болезнь) направлена на профилактику рецидивов острого артрита, снижение содержания мочевой кислоты в крови, предупреждение дальнейшего формирования тофусов и их обратное развитие. Все противоподагрические препараты делятся на две большие группы: урикодепрессоры (урикостатики) и урикозурики. Урикодепрессоры тормозят синтез мочевой кислоты путем ингибирования фермента ксантиноксидазы, превращающего гипоксантин в ксантин, а ксантин в мочевую кислоту. Урикозурики повышают экскрецию мочевой кислоты, подавляя обратную реабсорбцию уратов почечными канальцами.
К препаратам первой группы относится аллопуринол (аллопуринол, аллопуринол-эгис, аллупол, пуринол, ремид, тиопуринол, милурит), который занимает лидирующее положение среди дру-гих противоподагрических средств. Показанием к применению аллопуринола являются метаболическая подагра, высокая гиперурикемия, частые острые атаки артрита, мочекислая болезнь, генетически обусловленный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Применение аллопуринола возможно и у больных с подагрической нефропатией с начальными проявлениями хронической почечной недостаточности и небольшой азотемии. Начальная доза аллопуринола составляет 300 мг/сут. В случае неэффективности такой дозы ее увеличивают до 400–600 мг/сут, а при достижении клинического эффекта постепенно снижают. Поддерживающая доза определяется уровнем гиперурикемии и обычно составляет 100–300 мг/сут.
Аллопуринол способствует исчезновению атак острого артрита или их заметному ослаблению, обратному развитию тофусов и отчетливому их размягчению, снижению уровня мочевой кислоты до субнормальных цифр, нормализации показателей мочевого синдрома, урежению почечных колик и выделительной функции почек. У некоторых больных он поначалу вызывает повышение уровня мочевой кислоты и обострение подагрического артрита, поэтому на первом этапе терапии его комбинируют с противовоспалительными препаратами, в частности с низкими дозами колхицина или НПВП. По этой причине его не следует принимать при остром подагрическом артрите. При лечении аллопуринолом нередко развиваются побочные реакции, которые проявляются желудочно-кишечной токсичностью, аллергическими реакциями (кожная сыпь, эозинофилия), гепатотоксичностью с повышением сывороточных аминотрансфераз.
Урикозурические препараты, представляющие собой слабые органические кислоты, имеют меньшее значение в терапии подагры, чем урикостатики. Их не следует назначать при высоком содержании мочевой кислоты в крови, а также при нефропатии даже с начальными проявлениями почечной недостаточности. Из урикозурических препаратов сульфинпиразон и пробенецид особенно широко используются в США. Сульфинпиразон (сульфинпиразон, апо-сульфинпиразон, антуран) назначают по 200–400 мг/сут в два приема. Его, как и другие урикозурические средства, принимают с большим количеством жидкости, которую для профилактики нефролитиаза следует ощелачивать. Побочные реакции встречаются относительно часто и проявляются желудочной и кишечной диспепсией, лейкопенией, аллергическими реакциями. Противопоказанием к назначению сульфинпиразона является язвенная болезнь желудка и, конечно, подагрическая нефропатия.
Пробенецид (бенемид) является производным бензойной кислоты. Препарат назначается по 1,5–2,0 г/сут. Бензойная кислота содержится в клюкве, а также в ягодах и листьях брусники. Поэтому отвары и морсы из ягод и листьев этих растений показаны больным подагрой и в большей степени больным с подагрической нефропатией, тем более что помимо бензойной кислоты они содержат гиппуровую кислоту, обладающую урикосептическими свойствами. Урикозурическая активность присуща блокатору рецептора ангиотензина II и фенофибрату (грофибрат, нофибал). Наиболее эффективны производные бензбромарона, которые обладают не только урикозурическими свойствами, но и урикодепрессорными. Они используются в качестве монотерапии или в сочетании с аллопуринолом. Таким комбинированным препаратом является алломарон. Алломарон содержит 20 мг бензбромарона и 100 мг аллопуринола, его обычно принимают по 1 таблетке 2 раза в день.
Составной частью комплексной терапии подагры являются ощелачивающие препараты и ощелачивающие растворы, которые способны снизить риск развития нефропатии и, в частности, мочекаменной болезни. К этим препаратам относятся магурлит, блемарен и уралит. Их применение должно регулярно контролироваться показателем рН мочи. Помимо этих средств, можно принимать питьевую соду 2–4 г в день или щелочные минеральные воды.
При выраженных симптомах артрита необходимо также проводить местное лечение (долобене, финалгон, диклоран плюс, долгит крем, немулид гель, бишофит-гель).
Диете при подагре придают наибольшее значение по сравнению с другими ревматическими болезнями. Она предусматривает снижение общего калоража пищи, тем более что при подагре обычно наблюдается повышенная масса тела. Необходимо уменьшить поступление в организм экзогенных пуринов и животных жиров. Жиры снижают экскрецию мочевой кислоты почками. Крайне осторожно следует подходить к употреблению любых алкогольных напитков, включая пиво и красное вино. Исключают из пищевого рациона печенку, почки, жирные сорта мяса, мясные бульоны, копчености, горох, бобы, чечевицу, шпинат, цветную капусту, шпроты, сельдь. Следует ограничить потребление мяса до 2–3 раз в неделю, при этом лучше употреблять его в отварном виде.
Сочетание строгой диеты с длительным применением противоподагрических препаратов, а также активное воздействие на заболевания, которые повышают содержание мочевой кислоты в крови, способны существенно замедлить темпы прогрессирования костно-хрящевой деструкции, предупредить дальнейшее формирование тофусов и сохранить функциональное состояние опорно-двигательного аппарата и почек.
В. В. Бадокин, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва