Что принимают при синдроме жильбера
Синдром Жильбера: причины, симптомы, диагностика, лечение
Синдром Жильбера – самая распространенная форма наследственного пигментного гепатоза, характеризующаяся нарушением обмена билирубина вследствие генетического дефекта микросомальных ферментов печени. Часто заболевание протекает бессимптомно многие годы, но под действием провоцирующих факторов могут возникать интермиттирующая желтуха, диспепсические и астеновегетативные расстройства.
Диагностика требует сбора семейного анамнеза, проведения лабораторных и инструментальных исследований. В лечении синдрома Жильбера применяются медикаментозные препараты разных групп.
Синдрому Жильбера по МКБ соответствует код E80.4. Мужчины страдают данным заболеванием в четыре раза чаще женщин. В целом же распространенность патологии в европейских и азиатских странах не превышает 5%.
Причины появления
В норме у человека при распаде эритроцитов образуется токсичное для организма вещество – непрямой билирубин. Он нейтрализуется клетками печени, которые обеспечивают его связывание с глюкуроновой кислотой и превращение в водорастворимый прямой билирубин. В дальнейшем происходит выведение данного соединения через органы билиарной системы с калом и мочой.
Причина возникновения врожденного синдрома Жильбера – генетическая мутация микросомального фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, ответственного за связывание глюкуроновой кислоты с непрямым билирубином. Вторым механизмом развития болезни считается нарушение захвата билирубина микросомами сосудистого полюса клетки печени и его транспорта глутатион-S-трансферазой. Таким образом, концентрация токсичных продуктов метаболизма в сыворотке крови растет. В результате неконъюгированный билирубин накапливается в тканях, окрашивая их в желтый цвет. Наследование патологии происходит по аутосомно-доминантному типу.
Симптомы синдрома Жильбера
Первые проявления синдрома Жильбера у детей начинаются в подростковом возрасте, после 11-12 лет, что связано с угнетающим влиянием половых гормонов на утилизацию билирубина. Однако дебют заболевания может случиться и намного позже, в срок до 30 лет.
Осложнения
Диагностика синдрома Жильбера
Постановка диагноза включает анализ имеющихся жалоб и клинических проявлений заболевания, уточнение наличия эпизодов желтухи и патологии гепато-билиарной системы у близких родственников, применение лабораторных и инструментальных методов исследования.
Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера проводится с вирусным и хроническим гепатитом, механической и гемолитической желтухой, синдромом Криглера – Найяра, синдромом Дабина – Джонсона и синдромом Ротора, первичной шунтовой гипербилирубинемией, врожденными циррозами печени, атрезией желчных ходов. Главная отличительная особенность данного нарушения – повышение фракции неконъюгированного билирубина в сыворотке крови, не связанное с гемолизом эритроцитов, и наследственная отягощенность.
Из инструментальных методов наиболее часто выполняется ультразвуковое исследование органов брюшной полости для исключения других патологий печени и желчнокаменной болезни. У детей можно пользоваться способом определения печеночно-селезеночного индекса по данным УЗИ.
Дополнительно возможно проведение дуоденального зондирования, тонкослойной хроматографии. Чрезкожная пункция печени с последующей морфологической оценкой полученного биоматериала выполняется при подозрении у пациента хронического гепатита или цирроза печени.
Лечение синдрома Жильбера
Само по себе наличие у детей и взрослых синдрома Жильбера еще не является показанием к медикаментозному лечению. Для предупреждения обострения заболевания и развития осложнений важны общие мероприятия: ограничение занятий тяжелыми видами спорта, продолжительного пребывания на солнце, употребления алкогольных напитков и гепатотоксических препаратов. Таким пациентам необходимо правильно питаться, избегать длительного голодания, а также продуктов, содержащих трудноусвояемые жиры – жирных сортов мяса, жареных и острых блюд, консервированной пищи.
Прогноз и профилактика
Прогноз заболевания в любом возрасте благоприятный. Гипербилирубинемия при синдроме Жильбера сохраняется пожизненно, но носит доброкачественный характер, не сопровождается прогрессирующими изменениями в печени и не оказывает влияние на продолжительность жизни.
Что такое болезнь Жильбера и как ее лечить
Болезнь Жильбера – нарушение обмена билирубина, которое происходит по генетическим причинам и развивается вследствие дефекта микросомальных печеночных ферментов. Синдром относят к патологиям аутосомно-доминантного типа наследования. Это значит, что для развития болезни у ребенка ему достаточно унаследовать заболевание у одного из родителей.
У большинства пациентов синдром проявляется интермиттирующей желтухой, тяжестью в правом подреберье. Как правило, первые симптомы проявляются у детей в 11-12 лет. В дальнейшем заболевание протекает волнообразно, с усилением и стуханием симптомов. Степень выраженности желтухи при синдроме Жильбера может быть разной: от желтоватого оттенка склер до яркой желтушности кожи.
Методы лечения
Детям и взрослым с синдромом Жильбера, как правило, не назначают специфическое лечение, так как полностью вылечить заболевание невозможно. Врачи рекомендуют лишь скорректировать образ жизни и при необходимости проходить поддерживающую терапию.
Нормализация образа жизни
Пациентам не рекомендуют профессионально заниматься спортом и получать значительные физические нагрузки, а также употреблять алкоголь. Больным запрещено голодание, лечение препаратами-гепатопротекторами.
Коррекция рациона питания
Терапия при обострениях
Наряду с коррекцией питания при обострении синдрома начинают приём зиксорина и фенобарбитала для снижения концентрации билирубина в крови. Лечение дополняют применением активированного угля для адсорбции билирубина в кишечнике, а также фототерапией для ускорения его разрушения в тканях.
Статью проверил
Дата публикации: 16 Марта 2021 года
Дата проверки: 16 Марта 2021 года
Дата обновления: 24 Декабря 2021 года
Содержание статьи
Лечение болезни Жильбера в клиниках ЦМРТ
При появлении желтухи не медлите с визитом к врачу. Вы можете обратиться к доктору ЦМРТ, который проведет комплексную диагностику, поставит диагноз и назначит соответствующее лечение. Для записи отправьте нам заявку при помощи формы на сайте или звоните.
Синдром Жильбера
Заболевание относится к наследственным патологиям, провоцирующим нарушение обмена билирубина, входит в класс ферментопатий. Ферментная недостаточность и нарушения при захвате элемента провоцируют повышение его уровня в крови, активное скопление в тканях. Результатом болезни Жильбера становится периодическое окрашивание кожного покрова, слизистых ротовой полости и склер в желтушный оттенок.
Причины развития патологии
Хроническое заболевание переходит в фазу обострения под влиянием определенных факторов. Появление умеренной желтухи связано:
с инфекционно-вирусными патологиями;
травмами, инсоляцией, менструацией;
погрешностями в диете, голоданием, обезвоживанием;
недостатком сна, чрезмерными физическими нагрузками;
стрессами, злоупотреблением алкогольными напитками, операциями.
Обострение синдрома Жильбера может провоцироваться приемом гормональных лекарств, кофеина, Парацетамола, сульфаниламидов, Левомицетина, анаболиков и пр.
Клинические симптомы
Физиологическая желтуха новорожденных мешает правильно определить диагноз в первые дни жизни. У трети пациентов болезнь Жильбера проходит без выраженных признаков, у остальных (преимущественно у мужчин) регистрируется во время профилактических осмотров в периоде от 20 до 30 лет.
Главным симптомом заболевания считается изменение естественного оттенка кожи на желтоватый, окрашивание склер. Патологическое состояние временное, возникает периодически и не сильно выражено. У 30% больных присутствуют дополнительные клинические признаки, проявляющиеся:
дискомфорт в районе правого подреберья;
изжогой, привкусом металла во рту;
потерей аппетита, приступами тошноты со рвотой при употреблении сладостей;
активным газообразованием, ощущением полного живота;
Параллельно может присутствовать иная симптоматика:
с общей слабостью, усталостью;
проблемами с концентрацией внимания;
нарушениями сна, болями в мышцах;
ознобом на фоне нормальной температуры.
Эмоциональное состояние также изменяется, развивается депрессия, приступы паники, страха, наблюдается повышенная раздражительность, склонность к нестандартным поступкам. Специалисты считают, что данные проблемы провоцируются необходимостью постоянного посещения медучреждений, сдачей анализов и пр.
Особенности терапии
Специального лечения для болезни Жильбера нет. Больной ставится на учет к гастроэнтерологу, а при отсутствии специалиста – к терапевту. Пациентам прописывается пожизненное соблюдение диетического стола с исключением:
пищи с консервантами.
В диете используются:
овсяная и гречневая каша;
куриные яйца – не больше одного в сутки;
твердые сорта сыра, сгущенное молоко;
мясная, рыбная продукция и птица с минимальным содержанием жиров.
В качестве питья используется зеленый чай, клюквенный, брусничный, вишневый морс без сахара. Пища принимается до 5 раз в день, небольшими порциями. Голодание или переедание находится под запретом, они могут стать причиной обострения синдрома Жильбера.
Лекарственная терапия
Медикаментозные средства назначаются после прохождения больным полного лабораторно-диагностического обследования и выявления содержания билирубина в крови в объеме больше 50 мкмоль/л. Терапевтические процедуры проводятся:
Фенобарбиталом – назначается по 3-5 мг на каждый килограмм веса, длится на два приема в день. Лечение проходит в течение 2 недель.
Лактулозой – препарат стимулирует перистальтику кишечника, абсорбирует билирубин, ускоряет его выведение из организма. Лекарство прописывается по 5-20 мл дважды в сутки, на протяжении 2 недель.
Производными урзодезоксихолевой кислоты (Урсосаном, Урсором, Урсодезом, Урсоливом) – используются для предупреждения развития желчнокаменной болезни и поражения билиарного тракта. Профилактика производится в весенне-осенний период, по 250 мг медикамента в вечернее время в течение 3 месяцев.
Медикаментозная терапия включает прием поливитаминных комплексов или отдельных витаминов. Назначение зависит от результатов лабораторно-диагностического обследования, решение остается за лечащим врачом. В лечении болезни Жильбера большую роль играют витамины В, Е, А. Купить отдельные медикаментозные средства в нашей аптеке можно только по рецепту врача, БАДы находятся в свободной продаже.
При патологии новорожденных предпочтение отдается фототерапии. Лечебные процедуры позволяют разрушить непрямой билирубин в течение одних суток. В процессе происходит активизация рецепторов, связывающих новые порции элемента.
Профилактика обострения
Для снижения риска перехода синдрома Жильбера в острую фазу больным рекомендуется выполнение следующих правил:
соблюдение норм правильного питания;
отказ от всех видов вредных привычек;
посещение психолога для борьбы со стрессами;
нормализация иммунитета – повышением двигательной активности, сезонным приемом поливитаминов, закаливающими процедурами;
снижение контактов с прямыми солнечными лучами и ультрафиолетом.
При точном соблюдении диетического стола и прогноз при патологии благоприятный, со стандартной продолжительностью жизни. В отдельных случаях у пациентов наблюдается развитие цирроза печени и гепатита, возникающее на фоне злоупотребления алкогольными напитками, излишнего увлечение тяжелой пищей.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Синдром Жильбера
Общая информация
Краткое описание
Протокол «Синдром Жильбера»
Коды по МКБ-10: Е 80.4
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Выделяется один основной диагноз.
Диагностика
Жалобы и анамнез
Умеренная желтуха с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания, медикаментозных нагрузок (левомецитин, преднизолон, витамин К).
Наличие родственников с периодической гипербилирубиемией.
Астено-вегетативный синдром: раздражительность, повышенная утомляемость, потливость, психоэмоциональная лабильность, реже диспепсические явления в виде снижения аппетита, тошноты, болевых ощущений в правом подреберье или эпигастральной области.
Показания для консультации специалистов:
Минимум обследования при направлении в стационар:
1. УЗИ органов брюшной полости.
2. АЛТ, АСТ, билирубин.
3. Кал на яйца гельминтов.
4. Соскоб на энтеробиоз.
Перечень основных диагностических мероприятий:
1. Общий анализ крови (6 параметров).
2. УЗИ органов брюшной полости.
3. Определение билирубина и его фракций.
4. Определение общего белка.
5. Определение белковых фракций.
6. Определение холестерина.
7. Определение щелочной фосфатазы.
8. Проведение тимоловой пробы.
9. Определение железа.
10. Кал на яйца гельминтов.
11. Соскоб на энтеробиоз.
14. Инфекционист гепатолог (по показаниям).
Дополнительные диагностические исследования:
1. Коагулограмма (протромбиновое время, фибриноген, фибринолитическая активность плазмы гематокрит).
2. Определение ретикулоцитов.
6. Определение креатинина.
7. Определение ост. азота.
8. Общий анализ мочи.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз наследственных пигментных гепатозов
Признак
Синдром
Жильбера
Криглера-Найяра
Дабина-Джонсона
Ротора
Новорожденные, 1-й год
Юношеский, молодой возраст
Аутосомно- рецессивный или доминантный
Иктеричность склер и кожи
Общеневрологические вегетативные синдромы
Резко выражены, отставание в психомоторном развитии
Умеренно выражены, нечастые
Высокие показатели эритроцитов и гемоглобина
Не наблюдается, преобладает связанный билирубин
Не наблюдается преобладает связанный билирубин
Функциональные печеночные пробы
Кроме того дифференциальный диагноз непрямой гипербилирубинемии проводят:
1. C гемолитическими анемиями: ОАК с определением ретикулоцитов; осмотическая резистентность эритроцитов, определение продолжительности жизни эритроцитов, проба Кумбса прямая, непрямая.
Лечение
Тактика лечения
Цели лечения:
1. Достижение компенсации.
2. Профилактика и лечение осложнений.
Медикаментозное лечение
Гепатопротективные препараты: эссенциале форте, гепабене, гептрал, гепадиф по 1 кап. х 3 р. в д., до 1 мес.
Желчегонные препараты: урсодезоксихолевая кислота, капсулы, 250 мг.
Профилактические мероприятия:
1. Предупреждение развития вирусного гепатита.
2. Рациональное использование медикаментов.
Дальнейшее ведение: диспансерное наблюдение по месту жительства, осмотр не реже 1 раза в 3 месяца с обязательным определением уровня билирубина. Профилактика вирусного гепатита и рациональный прием медикаментов.
Перечень основных медикаментов:
1. Фенобарбитал таб. 0,001
3. Фолиевая кислота 0,001 таб.
4. Пиридоксина гидрохлорид 1,0 в/м №10
5. Тиамина бромид 1,0 в/м №10
7. Центрум детск. таб. №60
10. Эссенциале форте, капс.
11. Гептрал капс., р-р для инъекций 400 мг
13. Урсодезоксихолевая кислота, капсулы, 250 мг
14. Дюфалак 250 мл, 500 мл р-р для приема внутрь
Перечень дополнительных медикаментов:
1. Креон 10 тыс. ЕД №20, капс.
2. Креон 25 тыс. ЕД №20, капс.
3. Мезим форте 0,25 таблетки.
4. Маалокс пак. 15 мл. №30
5. Мотилиум (домперидон) таб. 10 мг №10
6. Эссенциале в ампулах
Индикаторы эффективности лечения:
1. Достижение компенсации процесса.
2. Улучшение лабораторных показателей.
Госпитализация
Показания к госпитализации (плановое):
1. Отсутствие эффекта от амбулаторной терапии.
2. Наличие осложнений.
Информация
Источники и литература
Информация
Список разработчиков:
1. Зав. гастроэнтерологического отделения, Ф.Т. Кипшакбаева.
2. Ассистент кафедры детских болезней КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, к.м.н., С.В. Чой.
3. Врач отделения гастроэнтерологии РДКБ «Аксай», В.Н. Сологуб.
Пациенты с синдромом Жильбера: новая тактика ведения
М.Б. Щербинина, д.м.н., профессор, Медицинский центр амбулаторного обслуживания детей и взрослых, г. Днепропетровск
В 1900 г. Николя Огюст Жильбер описал врожденную доброкачественную желтуху, названную впоследствии его именем – болезнь или синдром Жильбера (СЖ). Это один из наиболее часто встречающихся вариантов функциональных (негемолитических) гипербилирубинемий. СЖ сопровождает человека всю его жизнь, попадая в поле зрения врачей самых разных специальностей. Тактика ведения таких больных обычно вызывает много вопросов. Раньше предполагалось, что СЖ не имеет неблагоприятных последствий для здоровья и не нуждается в лечении. Однако за последние годы в представлениях о заболевании появилось много нового. Нам хотелось бы рассмотреть это на примерах клинического разбора пациентов.
Итак, у всех пациентов имеются проявления желтухи за счет увеличения содержания в крови непрямой фракции билирубина. Каждому больному были проведены лабораторные исследования для исключения сифилиса, ВИЧ, вирусных, в том числе острого гепатита в 1-м случае, первично холестатических и наследственных (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз) заболеваний печени. При этом были получены отрицательные результаты по всем маркерам в первых 3 случаях и характерные изменения для болезни Вильсона-Коновалова в 4-м – церулоплазмин крови 146 мг/л (норма 281-334 мг/л), суточная экскреция меди с мочой 382 мкг/сут (норма менее 50 мкг/сут). Исследования, касающиеся гемолитической анемии, подтвердили этот диагноз в 3-м случае.
Таким образом, в 1-м клиническом случае желтуха возникла впервые и требует уточнения. У остальных пациентов диагнозы установлены. Однако по пациенту с СЖ возникает вопрос о возможном присоединении сопутствующей гастроэнтерологической патологии. В двух последних клинических случаях следует проанализировать, почему лечение, назначенное по поводу основной патологии, не позволяет полностью купировать проявления желтухи. Возможно ли наличие СЖ у этих пациентов?
СЖ имеет высокую распространенность
До появления генетического диагноза полагали, что СЖ является редким заболеванием. В настоящее время по оценкам эпидемиологических исследований СЖ встречается от 5 до 10% в мировой популяции. Это каждый десятый житель Земного шара. По некоторым данным, количество гетерозиготных носителей может достигать 40%. Установлена высокая частота обнаружения СЖ среди населения стран Африки (до 36%), Германии (11%), Шотландии (10-13%), Испании (9%), низкая – среди азиатов (около 3%).
Среди больных СЖ преобладают мужчины (10:1).
Типичные клинические проявления и изменения лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с СЖ
В большинстве случаев СЖ выявляется у пациентов в возрасте 12-30 лет в виде постоянной или периодически появляющейся желтушности склер и кожных покровов. В этой связи при подозрении на СЖ рекомендуется проводить осмотр больного при дневном освещении. Желтушность кожного покрова и видимых слизистых оболочек становится хорошо заметной, когда уровень билирубина в сыворотке крови достигает 43-50 мкмоль/л и выше. Как правило, интенсивность желтухи при СЖ небольшая. Максимум – иктеричность склер, слизистой оболочки рта и субиктеричность кожи. Особое внимание следует уделить выявлению окрашивания стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Появление или усиление желтухи провоцируется физическим или психоэмоциональным перенапряжением, голоданием, пищевыми погрешностями, интеркуррентными заболеваниями, приемом некоторых медикаментов (сульфамидов, салицилатов и др.), гиперинсоляциями. Эти эпизоды сопровождаются слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, диспепсией (дискомфорт и невыраженные боли в области правого подреберья, подложечной области). Возможно также отсутствие вообще каких-либо жалоб и/или визуальных проявлений болезни.
Размеры печени чаще всего остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно. В лабораторных тестах повышение билирубина в 2-5 раз (редко более) со значительным преобладанием непрямой фракции, остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
При СЖ в 30% случаев повышен гемоглобин более 160 г/л, у 15% пациентов выявляется легкий ретикулоцитоз, у 12% – снижение осмотической стойкости эритроцитов. Увеличение содержания гемоглобина в крови связывают с его избыточным синтезом при повышенном уровне билирубина в крови и тканях. Вопрос о наличии скрытого гемолиза при СЖ (ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов) является темой многолетнего обсуждения.
Для диагностики СЖ применяется большое количество функциональных тестов (гипокалорийный, рифампициновый, с никотиновой кислотой и фенобарбиталом). Как пример приведем гипокалорийный тест. Ограничение пищевого рациона до 400 ккал в течение 72 ч вызывает увеличение уровня билирубина у всех людей. В случае отсутствия дефекта гена уровень билирубина редко повышается более чем на 9,6 мкмоль/л у мужчин и 4,1 мкмоль/л у женщин. Данный эффект более выражен у лиц с СЖ, при этом тест обладает большей чувствительностью у мужчин, чем у женщин.
Современные представления о патогенезе СЖ
В течение суток в организме человека образуется от 200 до 450 мг билирубина. В крови билирубин присутствует в двух фракциях – непрямой билирубин (образуется при распаде гемоглобина и ферментных систем с участием гема, не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, токсичен) и прямой (растворим в воде, менее токсичен, выводится из организма с желчью). Прямой билирубин образуется в печени после связывания с глюкуроновой кислотой, поэтому его также называют связанным или конъюгированным. Ключевым в этом процессе является фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФГТ). В условиях недостатка УДФГТ непрямой билирубин не может быть связан в печени, что приводит к его повышению в крови и развитию желтухи.
Недостаток УДФГТ является отличительным признаком СЖ и связан с мутациями находящегося на 2-й паре хромосом (2q37) гена UGT1A1, кодирующего фермент. У пациентов с СЖ последовательность тимидин-аденин (ТА) повторов, которая служит сайтом присоединения ДНК-зависимой РНК-полимеразы, содержит один лишний повтор ТА (7 вместо 6). В результате – экспрессия гена понижена. В гомозиготном состоянии это приводит к снижению функциональной активности фермента примерно на 30%, у гетерозиготных носителей – на 14%.
СЖ может развиваться при трансплантации печени реципиенту от донора с генетическим дефектом. У этих больных после операции выявляется изолированное повышение билирубина за счет непрямой фракции, что свидетельствует о доминирующей роли печеночной УДФГТ в метаболизме билирубина.
Генетический анализ при СЖ
В настоящее время ученые имеют возможность объективного генетического анализа, который подтверждает или не подтверждает диагноз СЖ. Материал для исследования – плазма крови. Обнаружение мутантного гена проводится путем прямой ДНК-диагностики посредством анализа промоторной области гена UGT1A1 на количество ТА-повторов. В норме (ТА)6/(ТА)6 – 6 ТА-повторов, соответствует нормальному генотипу; (ТА)6/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гетерозиготной форме; (ТА)7/(ТА)7 – динуклеотидная вставка (7 ТА-повторов) в гомозиготной форме. 7 ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1 свидетельствует о снижении функциональной активности фермента УДФГТ и указывает на наличие СЖ.
Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ниже приведены некоторые варианты передачи СЖ потомству. Если оба родителя страдают СЖ, то все их дети будут больны. Если один из родителей является носителем аномального гена, а другой болен, то вероятность заболевания у ребенка будет равняться 50%. Если один из родителей – носитель, а другой здоров, то 50% детей будут являться носителями, а 50% будут здоровы. Если оба родителя являются носителями этого синдрома, то вероятность рождения больных детей будет составлять 25%, носителями будут 50%, а остальные 25% окажутся здоровыми.
СЖ в аспекте фармакогенетики
В целом группа ферментов УДФГТ участвует в метаболизме большого количества веществ: гормонов (стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы), катехоламинов, эндогенных метаболитов (желчные кислоты, билирубин), лекарств и их метаболитов, а также токсинов, включая канцерогены. В этой связи у лиц с наличием инсерции в промоторе гена UGT1A1 при приеме многих лекарственных препаратов, так называемых аглюконов, возможна манифестация СЖ. Для выведения из организма они должны, как и билирубин, соединиться с глюкуроновой кислотой, нагружая тот же самый фермент – УДФГТ, и, соответственно, вытесняя билирубин. В результате этого появляется желтуха. К слову, ингибированием процессов глюкуронизации собственными стероидными гормонами объясняют и высокую частоту распространенности СЖ среди мужчин с манифестацией заболевания в период полового созревания.
Что касается клинических исследований препаратов, для фармакологов важно различать истинную гепатотоксичность препарата и реакцию отдельных пациентов с СЖ. Так, при испытании тоцилизумаба, перспективного препарата для лечения ревматоидного артрита, у 2 из 1187 участников был высокий подъем уровня билирубина. Впоследствии оказалось, что оба пациента страдали СЖ (Lee J.S., Wang G., Martin N. et al., 2011). Это вывело препарат из под подозрения в истинной гепатотоксичности. Другой пример – противовирусная терапия хронического гепатита С интерферонами с рибавирином. В процессе лечения подъем уровня билирубина в 17 раз был отмечен у 2 пациентов с СЖ. Отмена рибавирина привела к нормализации показателей билирубина (Deterling K. et al., 2009).
Сочетание СЖ с заболеваниями желудочно-кишечного тракта
Наиболее часто при СЖ выявляются заболевания пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей. Это обусловлено эмбриогенетическим сродством и функциональной связью между печенью, билиарным трактом и верхними отделами пищеварительного тракта, нарушением состава и реологических свойств желчи, характерных для СЖ, а также снижением детоксикационной функции печени. Установлено, что СЖ вносит существенный вклад в развитие желчнокаменной болезни (ЖКБ). В частности, исследование 2009 г., в ходе которого 198 пациентов с ЖКБ и 152 человека без таковой были обследованы генетически на СЖ с разделением (ТА)6/(ТА)6 – гомозиготы без патологии; (ТА)6/(ТА)7 – гетерозиготы по СЖ; (ТА)7/(ТА)7 – гомозиготы по СЖ. В первой группе оказалось (ТА)6/(ТА)6 – 30,0%, (ТА)6/(ТА)7 – 46,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 23,3%, во второй (ТА)6/(ТА)6 – 48,5%, (ТА)6/(ТА)7 – 33,5%, (ТА)7/(ТА)7 – 17,8%. Таким образом, среди тех, кто имеет СЖ, с высокой достоверностью (р=0,01) чаще встречается ЖКБ (Tsezou A., Tzetis M., Giannatou E., 2009). В 2010 г. был опубликован метаанализ, в который были включены 2816 пациентов с ЖКБ и 1617 человек без нее (Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al., 2010). Выяснилось, что больные с СЖ имеют высокий риск ЖКБ (р=0,018). При этом риск ЖКБ у мужчин увеличивается на 21,2% (р=0,046).
Нарушения со стороны нижних отделов пищеварительного тракта при СЖ чаще имеют функциональный характер. В литературе появились публикации о более редкой встречаемости среди пациентов с СЖ колоректального рака и болезни Крона.
Результаты диагностического поиска в приведенных клинических случаях
Наши пациенты относятся к представителям европейской популяции, следовательно, имеют высокий риск возникновения СЖ. Все участники – пациенты молодого возраста с невысокой интенсивностью желтухи за счет непрямой фракции билирубина. В каждом случае понятен фактор, провоцирующий появление или усиление желтухи с явлениями общей астенизации. В 1-м и 4-м случаях прослеживается наследственный анамнез.
Клинический случай № 1
После появления у женщины желтухи противопростудное средство, содержащее парацетамол, было отменено. Проводилась дезинтоксикационная терапия. При контрольном исследовании печеночного комплекса через 2 нед после выздоровления от ОРВИ показатели билирубина и АЛТ соответствовали норме. УЗИ органов брюшной полости отклонений не выявило.
Учитывая наследственный анамнез, женщина прошла генетическое обследование, которое подтвердило наличие СЖ – (ТА)7/(ТА)7.
Вывод: СЖ манифестировал на фоне ОРВИ и применения высокой дозы парацетамола, одним из основных путей метаболизма которого является конъюгация с глюкуронидами в печени.
Клинический случай № 2
Пациенту проведены дополнительные исследования. УЗИ органов брюшной полости. Размеры желчного пузыря 81×28 мм, стенка утолщена до 3 мм, содержимое – густая желчь, множественные камни, максимальный диаметр 6 мм. Заключение: ЖКБ, признаки хронического холецистита.
Вывод: у молодого мужчины с СЖ сформировалась ЖКБ, которая привела к усилению болевых и диспепсических проявлений.
Клинический случай № 3
Прием пациентом фенобарбитала в течение 5 дней позволил достичь снижения уровня непрямого билирубина в крови. Это может быть расценено как позитивный результат, подтверждающий наличие СЖ. Действие фенобарбитала основано на ферментативной индукции и активации фермента УДФГТ. К манифестации СЖ, вероятно, привел сильный стресс, который испытал больной.
Вывод: наличие у пациентов гемолитической анемии не исключает СЖ, а лишь утяжеляет его течение.
Клинический случай № 4
Учитывая сложность диагностического процесса и наследственный анамнез, мужчина прошел генетическое обследование, которое подтвердило наличие и болезни Вильсона-Коновалова, и СЖ – (ТА)7/(ТА)7. В данном случае имеет место постоянно повышенный уровень билирубина за счет непрямой фракции с повышением содержания их в крови и усилением желтухи в ответ на типичные провоцирующие факторы при СЖ.
Вывод: СЖ может сочетаться с другими наследственными заболеваниями. Так, описаны сочетания СЖ с синдромами Марфана, Элерса-Данло.
Особенности тактики ведения пациентов с СЖ
Таким образом, СЖ – это наследственное нарушение обмена билирубина, своевременное распознавание и коррекция которого имеет существенное значение для пациента. В случаях, представленных нами, для постановки диагноза были использованы известные клинические и лабораторные критерии. Современный этап развития медицины, сделавший возможным объективное подтверждение диагноза СЖ генетическими методами, ставит его диагностику на новую ступень. Из приведенных выше примеров видно, что даже у фенотипически (внешне) здоровых родителей может родиться ребенок с СЖ. Поэтому, если в родословной человека имеются случаи данного заболевания, рекомендуется пройти генетическое обследование на предмет мутации генов, отвечающих за развитие СЖ. По результатам анализов врач-генетик может определить, является ли человек носителем и как будет проходить наследование синдрома.
Учитывая высокую частоту СЖ в популяции, проведение генетического анализа рекомендуется также перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами. В частности, это позволяет прогнозировать риск осложнений при терапии иринотеканом у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Немедикаментозное лечение и профилактика осложнений СЖ включают устранение факторов риска: ведение правильного образа жизни (отказ от вредных привычек, правильное питание и т.п.), борьбу со стрессами (аутогенные тренировки), повышение иммунитета. Очень важной для пациента является минимизация лекарственных воздействий. В первую очередь это касается приема анаболических стероидов, глюкокортикоидов, андрогенов, рифампицина, циметидина, левомицетина, стрептомицина, салицилата натрия, ампициллина, кофеина, этинилэстрадиола, парацетамола, диакарба, ментола, а также целого ряда других препаратов, в метаболизме которых участвует УДФГТ.
Эпизоды желтухи, как правило, разрешаются самостоятельно, без применения лекарственных средств. Однако, если уровень билирубина превышает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, возможен прием фенобарбитала коротким курсом (1,5-2,0 мг/кг, или 30-200 мг/сут в 2 приема в течение 2-4 нед). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как корвалол, барбовал, валокордин, поэтому часто применяют эти препараты (20-30-40 кап 3 р/сут в течение 1 нед), хотя эффект из-за низкой дозы фенобарбитала отмечается лишь у части пациентов. К индукторам ферментов монооксидазной системы гепатоцитов, кроме фенобарбитала, относят флумецинол, назначаемый в дозе 0,4-0,6 г (4-6 кап) 1 раз в неделю или по 0,1 г 3 раза в день в течение 2-4 нед (в Украине не зарегистрирован). Под влиянием этих препаратов снижается уровень билирубина в крови, исчезают диспепсические явления, но в процессе лечения возникают вялость, сонливость, атаксия. В таких случаях эти лекарственные средства назначают в минимальных дозах перед сном, что позволяет принимать их длительное время.
Выведение прямого билирубина возможно с помощью усиленного диуреза, применения активированного угля или других сорбентов, адсорбирующих билирубин в кишечнике. Посредством фототерапии достигается разрушение непрямого билирубина, фиксированного в тканях, тем самым высвобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращая его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Доброкачественность СЖ, состоящая в отсутствии исхода в цирроз печени, не исключает усугубление явлений дисфункции желчевыделительной системы, развитие хронического холецистита и формирование ЖКБ. Это наглядно подтверждается тремя из приведенных клинических случаев. В этой связи пациентам с СЖ в индивидуальном порядке назначаются гепатопротекторы – препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), фосфолипиды, силибинин, экстракт плодов расторопши пятнистой, экстракт листьев артишока, а также витаминотерапия, особенно витамины группы В.
На наш взгляд, чтобы предотвратить или уменьшить поражение билиарного тракта на фоне СЖ, наиболее целесообразно применение УДХК. Кроме ее известных позитивных эффектов, в эксперименте на крысах было показано, что УДХК способна уменьшать чувствительность нервных клеток к поражающему действию непрямого билирубина. Так, в работе (Silva R.F., Rodrigues C.M., Brites D.Y., 2001) оценивали апоптоз в культуре нервных клеток (нейроны и астроциты) после инкубации с непрямым билирубином без и в присутствии УДХК. В первом варианте было отмечено повышение апоптоза клеток до 7 раз. Присутствие УДХК обеспечило защиту 60% нервных клеток в культуре, уровень апоптоза повысился чуть более 6%. Это актуальный момент, учитывая, что пациенты с СЖ имеют склонность к психосоматическим расстройствам.
УДХК используют в дозе 10-12 мг/кг в сутки. Возможно ее назначение в виде лечебного курса до разрешения процесса, например, устранения билиарного сладжа, профилактическими курсами по 3 мес 2 раза в год (весна-осень), либо в виде постоянного приема профилактической дозы 250 мг/сут однократно вечером.
В заключение необходимо отметить постепенное увеличение среди населения количества скрытых дефектов обмена, которые рано или поздно могут себя проявить. Перед учеными стоит задача создания условий для разумного и в то же время достаточно безопасного вмешательства в материальную основу наследственности с целью исправления таких дефектов. Это направление для будущих исследований.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія
У процесах перетравлювання їжі беруть участь усі органи травної системи, починаючи з ротової порожнини, в т. ч. шлунок, тонка та товста кишки, підшлункова залоза, гепатобіліарна система. Розрізняють три види травлення: порожнинне, пристінкове, чи мембранне, та внутрішньоклітинне.
Інгібітори протонної помпи (ІПП) є одними з найчастіше вживаних препаратів серед усіх вікових груп, як для монотерапії, так і профілактики небажаних ускладнень із боку шлунково-кишкового тракту внаслідок прийому агресивних лікарських засобів. Часте застосування ІПП у комбінованій допоміжній терапії висуває високі вимоги щодо ефективності, безпеки, доступності цих препаратів, а також їхнього сприятливого профілю лікарських взаємодій. У цій статті представлено актуальну інформацію щодо особливостей фармакодинаміки ІПП, зокрема їхнього впливу на ефективність комбінованої антитромботичної терапії. Також подано огляд нещодавньої європейської настанови з лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), де за сукупністю критеріїв ефективності, безпеки й економічної доцільності було визначено препарат вибору серед ІПП.
Підшлункова залоза (ПЗ) – це унікальний орган, який поєднує в собі елементи відразу двох систем організму: ендокринної та травної. Проте при цукровому діабеті (ЦД) за рахунок щільного анатомо-фізіологічного зв’язку між ацинусами ПЗ й острівцями Лангерганса патологічні процеси в ендокринному апараті органа можуть зумовлювати порушення екзокринної функції, що обтяжує контроль глікемії в пацієнта навіть за умови адекватного лікування.
7-8 жовтня відбулася конференція «Актуальні питання діагностики, лікування та реабілітації гастроентерологічних хворих». У межах цього наукового заходу значна увага була приділена проблемам реабілітації пацієнтів із COVID‑19, у яких з’явилися ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), і курації хворих з уже існуючими захворюваннями ШКТ на тлі коронавірусної інфекції. Вичерпні відповіді на ці запитання надала завідувачка кафедри медико-соціальної експертизи та реабілітації факультету післядипломної освіти ДЗ «Дніпровська медична академія МОЗ України», доктор медичних наук, професор Інна Станіславівна Борисова.