Что провоцирует мочевую кислоту
Диагностика и лечение подагрического артрита
Подагра — хроническое прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, которое характеризуется повышением мочевой кислоты в крови и отложением в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних органах натриевой соли мочевой кислот
Подагра — хроническое прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, которое характеризуется повышением мочевой кислоты в крови и отложением в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних органах натриевой соли мочевой кислоты (уратов) с развитием рецидивирующего острого артрита и образованием подагрических узелков (тофусов).
Подагра относится к «старым» болезням и известна со времен глубокой древности. Термин «подагра» происходит от греческих слов pus, что означает стопа, и agra — захват. Таким образом, уже в названии заболевания подчеркивается одно из кардинальных проявлений подагрического артрита. Подагра рассматривается не только как недуг, при котором патологический процесс локализуется в опорно-двигательном аппарате, но и как системное заболевание, характеризующееся поражением жизненно важных органов, и прежде всего почек. Распространенность подагры в различных регионах варьирует в широких пределах и во многом связана с особенностями питания населения, составляя в среднем 0,1%. В США этот показатель равен 0,84% (возможно, эта цифра завышена).
Подагрой болеют преимущественно мужчины (отношение мужчины/женщины составляет 9:1). У мужчин и в норме наблюдается более высокий уровень мочевой кислоты. У женщин репродуктивного возраста повышенное содержание эстрогенов способствует увеличению почечного клиренса уратов. В постменопаузальном периоде уровень мочевой кислоты у них такой же, как и у мужчин соответствующего возраста. Поэтому, если пик заболеваемости у мужчин падает на возраст 35–50 лет, то у женщин — на 55–70 лет. Однако подагра может развиваться и в более молодом возрасте и отмечается даже у детей.
Как известно, мочевая кислота является конечным продуктом расщепления пуринов и выделяется из организма почками. У здоровых лиц за 24 ч выделяется с мочой 400–600 мг мочевой кислоты. Для понимания патогенеза подагры следует остановиться на клиренсе мочевой кислоты. Он характеризует объем крови, способный очиститься в почках от мочевой кислоты за 1 мин. В норме этот показатель равен 9 мл/мин. Источником образования мочевой кислоты в организме являются пуриновые соединения, которые поступают с пищей или образуются в организме в процессе обмена нуклеотидов. В плазме крови мочевая кислота находится в виде свободного урата натрия. В норме верхняя граница этого показателя для мужчин составляет 0,42 ммоль/л (7 мг%) и для женщин — 0,36 ммоль/л (6 мг%). Содержание мочевой кислоты выше этих цифр расценивается как гиперурикемия и рассматривается в качестве фактора высокого риска развития подагры. Так, по данным Фремингемского исследования, развитие подагрического артрита наблюдается у 17% мужчин и женщин с урикемией 7,0–7,9 мг%, у 25% — с 8–8,9 мг% и у 90% — при уровне мочевой кислоты выше 9,0 мг%.
При наличии стойкого повышения мочевой кислоты в сыворотке крови выше для данного индивидуума уровня она начинает откладываться в тканях в виде свободного урата натрия, который в мочевых путях переходит в мочевую кислоту.
Выделяются следующие клинические варианты подагры:
Гиперурикемия может длительное время протекать без каких-либо субъективных и объективных симптомов и лишь случайно диагностироваться при обследовании больного. Однако она не столь безобидна, как это может показаться на первый взгляд, и нередко ассоциируется с нарушениями жирового и углеводного обмена, а также, что еще более серьезно, приводит к уратной нефропатии. Следует отметить условность дефиниции «асимтоматическая подагра». Для ее выявления необходимо повторно исследовать уровень мочевой кислоты, особенно у «подагрической личности», т. е. у мужчин молодого возраста с пристрастием к алкоголю, ожирением и артериальной гипертонией. В некоторых случаях период асимптоматической (химической) гиперурикемии длится несколько лет и только после этого происходит клиническая презентация подагры. Следует иметь в виду, что гиперурикемии обычно предшествует гиперурикозурия. Поэтому у больных с мочекислым диатезом нужно повторно исследовать уровень мочевой кислоты не только в крови, но и в моче с целью своевременного выявления подагры.
Содержание мочевой кислоты в крови может повышаться под влиянием различных факторов, как внутренних, так и внешних. Эти факторы способствуют либо увеличению образования эндогенных пуринов, либо замедлению их выделения почками. С этих позиций выделяют два типа гиперурикемии — метаболический и почечный. Метаболический тип характеризуется повышением синтеза эндогенных пуринов при наличии высокой урикозурии и нормальном клиренсе мочевой кислоты. Напротив, при почечном типе наблюдается низкий клиренс мочевой кислоты и, следовательно, нарушение выделения мочевой кислоты почками. Представленные типы гиперурикемии имеют первостепенное значение в выборе противоподагрических модифицирующих болезнь препаратов, используемых в терапии этого заболевания.
Причины повышенного биосинтеза пуринов
Нозологические формы и клинические синдромы:
Лекарства, диета и хронические интоксикации:
Причины замедления выведения мочевой кислоты почками
Нозологические формы и клинические синдромы:
Лекарства и хронические интоксикации:
Выделяют также первичную и вторичную подагру. При первичной подагре какое-либо фоновое заболевание, предшествующее ее развитию, отсутствует. В основе такой подагры лежит семейно-генетическая аномалия пуринового обмена, детерминированная несколькими генами, или так называемый «конституциональный диспуризм». Исследования уратного гомеостаза показали аутосомно-доминантный тип наследования таких аномалий. В частности, это наблюдается при врожденных нарушениях в содержании энзимов, занимающих ключевое положение в метаболизме пуринов. Так, при снижении активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы происходит увеличение ресинтеза пуринов из нуклеотидов, что способствует развитию синдрома Леша-Найхана. Этот синдром встречается только у детей и у лиц молодого возраста и обычно заканчивается уратной нефропатией с летальным исходом. При высоком содержании фосфорибозилпирофосфата также наблюдается метаболический тип гиперурикемии, так как этот фермент участвует в синтезе предшественников мочевой кислоты. Что касается вторичной подагры, то она является одним из синдромов другого заболевания, «второй болезнью», развивающейся при многих патологических процессах и чаще всего при хронической почечной недостаточности.
Большое значение в распознавании подагры, особенно ее ранней стадии, имеет клиническая картина острого подагрического артрита. Она хорошо известна, однако частота диагностических ошибок в первый год заболевания достигает 90%, а через 5–7 лет правильный диагноз ставится только в половине случаев. Поздняя диагностика связана с недооценкой классических ранних признаков заболевания, а также с многообразием дебюта и течения подагры. Ее диагностика строится на особенностях клинической картины заболевания, повышенного содержания мочевой кислоты в крови и обнаружения кристаллов урата натрия в тканях. На практике широко применяются следующие так называемые Римские диагностические критерии подагры:
Диагноз подагры считается достоверным при наличии любых двух из четырех критериев.
Менее распространены диагностические критерии подагры, предложенные Американской коллегией ревматологов (АСК) в 1977 г., которые скорее характеризуют острый воспалительный артрит или его рецидивирующие атаки, нежели подагру в целом. Согласно этим критериям, достоверный диагноз ставится при наличии 6 из 12 признаков:
В первые 3–4 года подагра протекает по типу рецидивирующего острого воспалительного моноартрита с полным обратным развитием и восстановлением функции суставов, при этом межприступный период продолжается от нескольких месяцев до 1–2 лет. В дальнейшем этот период укорачивается, в процесс вовлекаются все новые и новые суставы и воспалительные явления локализуются не только в суставах стоп, но распространяются на суставы верхних конечностей, что обычно совпадает с образованием тофусов. Тофусы представляют собой депозиты кристаллов мочевой кислоты. Они появляются в среднем спустя 6 лет после первого приступа подагры, но иногда и через 2–3 года. Ураты чаще всего откладываются на поверхности суставного хряща, в синовиальной оболочке, синовиальных влагалищах, сухожилиях, а также в субкортикальной области эпифизов костей. Наиболее часто они располагаются на ушных раковинах и на задней поверхности локтевых суставов. Тофусы подразделяются на единичные и множественные, а также классифицируются в соответствии с их размерами, при этом к мелким относят тофусы до 1 см в диаметре, к средним — от 1 до 2,5 см и к крупным — более 2,5 см. Подагрические узлы с локализацией в опорно-двигательном аппарате являются основным элементом формирования хронического подагрического артрита. Тофусы могут располагаться в почках и других висцеральных органах.
Хроническое течение подагры не ограничивается только вовлеченностью суставов и формированием тофусов, но и характеризуется поражением внутренних органов. Подагрическая нефропатия является наиболее важным с прогностической точки зрения проявлением подагры и самой распространенной причиной летальных исходов при этом заболевании. Среди отдельных вариантов подагрической нефропатии выделяют острую мочекислую блокаду канальцев почек, мочекислый нефролитиаз, обусловленный отложением солей мочевой кислоты в чашечках и лоханках почек, хроническую уратную нефропатию и диффузный гломерулонефрит. Острая мочекислая блокада канальцев почек происходит, например, при распаде опухоли вследствие массивной медикаментозной или рентгенотерапии. Хроническая уратная нефропатия связана с отложением уратов в интерстиции почек, а развитие диффузного гломерулонефрита — с иммунными нарушениями у лиц с дисрегуляцией пуринового обмена. Такой гломерулонефрит по своей иммуноморфологии чаще всего является мезангиопролиферативным и при нем выявляют депозиты IgG и комплемента. Следует иметь в виду, что подагра часто ассоциируется с такими патологическими состояниями, как артериальная гипертония, ожирение, гиперлипидемия, жировая дистрофия печени, атеросклероз, нарушения мозгового кровообращения, алкогольная зависимость.
Течение подагры характеризуется разнообразием темпов развития болезни. Возможно относительно доброкачественное течение с редкими приступами, небольшой гиперурикемией и урикозурией и длительным сохранением функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата. В других случаях, напротив, с самого начала заболевания наблюдаются частые атаки острого артрита с сильными болями или непрерывные атаки с множественным поражением суставов на протяжении нескольких недель или месяцев (подагрический статус). Рефрактерное к проводимой терапии течение подагры приводит к быстрому развитию функциональной недостаточности суставов и почек.
В основе выделения вариантов течения подагры лежат: количество приступов артрита в течение года, число пораженных суставов, выраженность костно-хрящевой деструкции, наличие тофусов, патология почек и ее характер.
Варианты течения подагры
Легкое: приступы артрита 1–2 раза в год и захватывают не более 2 суставов, нет поражения почек и деструкции суставов, тофусы отсутствуют или они единичные и не превышают 1 см в диаметре.
Средней тяжести: 3–5 приступов в год, поражение 2–4 суставов, умеренно выраженная костно-суставная деструкция, множественные мелкие тофусы, поражение почек ограничено почечно-каменной болезнью.
Тяжелое: частота приступов более 5 в год, множественное поражение суставов, множественные тофусы крупных размеров, выраженная нефропатия.
Основными задачами терапии подагрического артрита являются:
Купирование острого подагрического артрита проводится противовоспалительными средствами. Для этих целей используются: колхицин — колхицин, колхикум-дисперт; нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — вольтарен, дикловит, диклоран, целебрекс, мовалис); кортикостероиды — полькортолон, преднизолон, метилпреднизолон; или комбинация НПВП и кортикостероидов — амбене. Как колхицин, так и НПВП способствуют обратному развитию острого артрита в течение нескольких часов, в то время как у не прошедших лечение больных он может длиться несколько недель. До недавнего времени полагали, что лучшим препаратом для купирования приступа острого артрита при подагре является колхицин. Ярко выраженный и быстрый (в течение 48 ч) эффект колхицина рассматривался как один из диагностических признаков этого заболевания. Колхицин способен предупредить дальнейшее развитие острого приступа подагры при его назначении в первые 30–60 мин атаки. Его лечебное действие обусловлено угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов. При остром приступе подагры мононатриевые соли уратов, фагоцитированные нейтрофилами, приводят вследствие мембранолитического их действия к гибели этих клеток и высвобождению лизосомальных ферментов, которые отвечают за развитие острого воспаления.
Из НПВП предпочтение отдают индометацину (индотард, метиндол) и диклофенаку (вольтарен, диклоран, диклофен). Эти препараты назначают в дозе 200–250 мг/сут, причем в первые часы приступа применяют большую часть суточной дозы. Проведенные контролированные исследования не выявили более высокой эффективности традиционных НПВП по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (нимесил, нимулид, целебрекс), например целекоксибами (коксиб, целебрекс). Однако окончательное суждение о сравнительной эффективности этих препаратов можно вынести только в ходе дальнейших исследований. Суточная доза колхицина составляет 4–6 мг/сут, причем 2/3 этой дозы больной принимает до 12 ч дня в первый день приступа. Обычно разовая доза составляет 0,6 мг и ее принимают каждый час до явного снижения подагрического воспаления. После значительного уменьшения воспаления дозу колхицина начинают снижать по 0,6 мг 2 раза в день, вплоть до полной отмены. Нередко у больных не удается наращивать суточную дозу до оптимальной из-за появления побочных реакций. Основными побочными эффектами колхицина являются тошнота, рвота, понос, возможны также геморрагический гастроэнтерит, лейкопения, нейропатия. При подагрическом статусе, характеризующемся непрерывными атаками острого артрита, рефрактерными к терапии НПВП, возможно внутривенное введение колхицина.
Противоподагрическая терапия (базисная, модифицирующая болезнь) направлена на профилактику рецидивов острого артрита, снижение содержания мочевой кислоты в крови, предупреждение дальнейшего формирования тофусов и их обратное развитие. Все противоподагрические препараты делятся на две большие группы: урикодепрессоры (урикостатики) и урикозурики. Урикодепрессоры тормозят синтез мочевой кислоты путем ингибирования фермента ксантиноксидазы, превращающего гипоксантин в ксантин, а ксантин в мочевую кислоту. Урикозурики повышают экскрецию мочевой кислоты, подавляя обратную реабсорбцию уратов почечными канальцами.
К препаратам первой группы относится аллопуринол (аллопуринол, аллопуринол-эгис, аллупол, пуринол, ремид, тиопуринол, милурит), который занимает лидирующее положение среди дру-гих противоподагрических средств. Показанием к применению аллопуринола являются метаболическая подагра, высокая гиперурикемия, частые острые атаки артрита, мочекислая болезнь, генетически обусловленный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Применение аллопуринола возможно и у больных с подагрической нефропатией с начальными проявлениями хронической почечной недостаточности и небольшой азотемии. Начальная доза аллопуринола составляет 300 мг/сут. В случае неэффективности такой дозы ее увеличивают до 400–600 мг/сут, а при достижении клинического эффекта постепенно снижают. Поддерживающая доза определяется уровнем гиперурикемии и обычно составляет 100–300 мг/сут.
Аллопуринол способствует исчезновению атак острого артрита или их заметному ослаблению, обратному развитию тофусов и отчетливому их размягчению, снижению уровня мочевой кислоты до субнормальных цифр, нормализации показателей мочевого синдрома, урежению почечных колик и выделительной функции почек. У некоторых больных он поначалу вызывает повышение уровня мочевой кислоты и обострение подагрического артрита, поэтому на первом этапе терапии его комбинируют с противовоспалительными препаратами, в частности с низкими дозами колхицина или НПВП. По этой причине его не следует принимать при остром подагрическом артрите. При лечении аллопуринолом нередко развиваются побочные реакции, которые проявляются желудочно-кишечной токсичностью, аллергическими реакциями (кожная сыпь, эозинофилия), гепатотоксичностью с повышением сывороточных аминотрансфераз.
Урикозурические препараты, представляющие собой слабые органические кислоты, имеют меньшее значение в терапии подагры, чем урикостатики. Их не следует назначать при высоком содержании мочевой кислоты в крови, а также при нефропатии даже с начальными проявлениями почечной недостаточности. Из урикозурических препаратов сульфинпиразон и пробенецид особенно широко используются в США. Сульфинпиразон (сульфинпиразон, апо-сульфинпиразон, антуран) назначают по 200–400 мг/сут в два приема. Его, как и другие урикозурические средства, принимают с большим количеством жидкости, которую для профилактики нефролитиаза следует ощелачивать. Побочные реакции встречаются относительно часто и проявляются желудочной и кишечной диспепсией, лейкопенией, аллергическими реакциями. Противопоказанием к назначению сульфинпиразона является язвенная болезнь желудка и, конечно, подагрическая нефропатия.
Пробенецид (бенемид) является производным бензойной кислоты. Препарат назначается по 1,5–2,0 г/сут. Бензойная кислота содержится в клюкве, а также в ягодах и листьях брусники. Поэтому отвары и морсы из ягод и листьев этих растений показаны больным подагрой и в большей степени больным с подагрической нефропатией, тем более что помимо бензойной кислоты они содержат гиппуровую кислоту, обладающую урикосептическими свойствами. Урикозурическая активность присуща блокатору рецептора ангиотензина II и фенофибрату (грофибрат, нофибал). Наиболее эффективны производные бензбромарона, которые обладают не только урикозурическими свойствами, но и урикодепрессорными. Они используются в качестве монотерапии или в сочетании с аллопуринолом. Таким комбинированным препаратом является алломарон. Алломарон содержит 20 мг бензбромарона и 100 мг аллопуринола, его обычно принимают по 1 таблетке 2 раза в день.
Составной частью комплексной терапии подагры являются ощелачивающие препараты и ощелачивающие растворы, которые способны снизить риск развития нефропатии и, в частности, мочекаменной болезни. К этим препаратам относятся магурлит, блемарен и уралит. Их применение должно регулярно контролироваться показателем рН мочи. Помимо этих средств, можно принимать питьевую соду 2–4 г в день или щелочные минеральные воды.
При выраженных симптомах артрита необходимо также проводить местное лечение (долобене, финалгон, диклоран плюс, долгит крем, немулид гель, бишофит-гель).
Диете при подагре придают наибольшее значение по сравнению с другими ревматическими болезнями. Она предусматривает снижение общего калоража пищи, тем более что при подагре обычно наблюдается повышенная масса тела. Необходимо уменьшить поступление в организм экзогенных пуринов и животных жиров. Жиры снижают экскрецию мочевой кислоты почками. Крайне осторожно следует подходить к употреблению любых алкогольных напитков, включая пиво и красное вино. Исключают из пищевого рациона печенку, почки, жирные сорта мяса, мясные бульоны, копчености, горох, бобы, чечевицу, шпинат, цветную капусту, шпроты, сельдь. Следует ограничить потребление мяса до 2–3 раз в неделю, при этом лучше употреблять его в отварном виде.
Сочетание строгой диеты с длительным применением противоподагрических препаратов, а также активное воздействие на заболевания, которые повышают содержание мочевой кислоты в крови, способны существенно замедлить темпы прогрессирования костно-хрящевой деструкции, предупредить дальнейшее формирование тофусов и сохранить функциональное состояние опорно-двигательного аппарата и почек.
В. В. Бадокин, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва
Что происходит с организмом при избытке мочевой ксилоты
Наверное, вы много раз слышали о гиперурикемии — избыток мочевой кислоты в крови. Но знаете ли вы, о чем конкретно идет речь? Почему возникает такое состояние? И как это угрожает здоровью?
Повышенный уровень мочевой кислоты: причины, симптомы и лечение
Мочевая кислота — это вещество, которое наше тело производит в результате собственного метаболизма. Хотя ее небольшая часть образуется в процессе разложения пурина, типа белка, присутствующего в пище, которую мы потребляем. Чем больше белков мы получаем, тем больше мочевой кислоты вырабатывает организм. Обычно мочевая кислота не вызывает никаких проблем со здоровьем, если она функционально выводится почками. Проблема возникает, когда ее уровень повышается. То есть, когда организм вырабатывает слишком много МК или не выводит ее должным образом.
В таком случае, образуются твердые кристаллы, которые оседают на суставах, вызывая сильную боль.
Основные причины повышенного содержания МК:
Кроме этого, существует несколько факторов риска, которые повышают вероятность заболевания:
Высокое содержание МК может и не вызвать симптомов. Хотя одним из основных последствий этой проблемы является появление подагры, из-за накопления кристаллов кислоты они откладываются в суставах.
Другие симптомы:
Лечение направлено на доведение мочевой кислоты до нормального уровня. Оно основано на диете: минимизации или исключении продуктов с высоким содержанием пурина и потреблении большого количества воды с низким содержанием минералов. Чтобы облегчить боль, вызванную воспалением суставов, можно принимать ибупрофен или противовоспалительные средства, не содержащие стероидов. Врачи часто назначают препараты, которые блокируют всасывание уратов.
Что касается профилактики подагры, то тут применяются ингибиторы ксантиноксидазы. Хотя их не рекомендуется использовать только при возникновении боли в суставах, поскольку состояние может ухудшиться. Очень важно соблюдать диету, чтобы снизить уровень МК.
Вот некоторые из продуктов, на которые нужно обратить внимание:
• Артишок • Лук • Сельдерей • Тыква • Морковь • Хлопья • Яблоки • Клубника • Цитрусовые • Черника • Курица • Яйца • Вода с низкой минерализацией
А это продукты, которые под запретом:
Чтобы избежать повышения уровня МК, нужно следовать некоторым советам:
Эта статья несет информационный характер. Не занимайтесь самолечением и любые советы обсуждайте с врачом.
Концепция аутовоспаления в генезе подагры и гиперурикемии
В статье содержится обзор современных представлений о патогенезе и подходах к лечению подагры и гиперурикемии. Представлены данные, обосновывающие воспалительную природу осложнений гиперурикемии, в том числе артериальной гипертонии и метаболического синдрома. Обосновывается необходимость комплексного подхода к лечению подагры с включением не только методов снижения уровня мочевой кислоты в крови, но и подавления аутовоспалительных реакций. Изложенные положения проиллюстрированы на клиническом примере из собственной практики редкого случая АА-амилоидоза, осложнившего течение хронической подагры.
Подагра, проявляющаяся атаками ост рого артрита, – яркий пример воспалительного заболевания, характеризующегося выраженной экссудативной фазой, в развитии которой большое значение имеют нейтрофилы, макрофаги и другие клетки врожденного неспецифического иммунитета.
Воспаление является комплексной реакцией на различные патогены, развивается не только в зоне повреждения, но и сопровождается выраженной системной реакцией с целью максимального восстановления поврежденных тканей [1]. Упрощен ная формула воспалительной реакции включает 5 известных признаков, каждый из которых представляет собой проявление сосудистой реакции в зоне воспаления – гиперемия, припухлость, боль, локальное повышение температуры, нарушение функции. В то же время следует признать, что воспаление нельзя отождествлять с сосудистой реакцией. На это обратили внимание уже классики теории воспаления – И.И. Мечников и П. Эр лих
Поскольку сосудистая воспалительная ре ак ция формировалась у животных па раллельно развитию теплокровности, И.И. Мечников в своих публикациях задает читателю риторический вопрос: разве воспаление не существует у рыб и более низших животных, не обладающих теплокровностью? [2] Далее И.И. Мечников доказывает, что принципиальным и наиболее древним (уже у простейших) процессом, на основе которого развивается воспаление, является фагоцитоз. Мечниковской теории фагоцитоза П. Эрлих, разработавший метод цитологических окрасок, противопоставлял гипотезу о дегрануляции воспалительных клеток, которую он наблюдал в клетках миелоидного ряда. Синтез обеих теорий впоследствии позволил обосновать концепцию врожденного иммунитета, носителями которого являются различные фагоциты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и др.).
Клетки врожденного иммунитета способны реагировать на групповые лиганды, специфичные для родственных микробов и поврежденных клеток организма. Система врожденного иммунитета в рамках физиологической реакции не реагирует на собственные антигены. Недостаточность врожденного иммунитета проявляется в отсутствии иммунологической памяти и ограниченном наборе генетически закрепленных реакций.
Одновременно с трудами И.И. Мечни кова и П. Эрлиха появились знаменитые пуб ликации Л. Пастера, который продемонстрировал эффективность системы специфического иммунитета, основанного на реакциях В- и Т-лимфоцитов. Демонстрация высокой эффективности вакцинации против различных инфекций произвела глубокое впечатление на современников, после чего все внимание специалистов, занимающихся воспалительными заболеваниями, было переключено на систему специфического иммунитета. Н.Ф. Гама лея под впечатлением работ Л. Пастера писал, что “… дни теории фагоцитоза И.И. Мечникова сочтены …”.
является достаточно поздним эволюционным приобретением и возникла только у млекопитающих. Главной новацией этой системы стало появление у лимфоцитов под влиянием антигенной стимуляции способности к реарранжировке генов, а возникшее в результате этого неограниченное число генетических вариаций позволило синтезировать индивидуальные антитела к любому антигену.
Эти открытия перевернули представления врачей о механизмах воспаления. В итоге в течение многих лет авторитетные руководства по патологии среди причин воспаления называли лишь три – инфекции, интоксикации и аутоиммунные процессы [3]. Под последними понимали развитие реакций против собственных антигенов, реализуемых главным образом аутореактивными Т-лимфоцитами и/или синтезом аутоантител В-лимфоцитами. Реакциям врожденного иммунитета придавали вспомогательное значение, считая их необходимыми лишь на этапе инициации воспаления и презентации антигена, в то время как специфическому иммунитету приписывали основное значение в развитии эффекторных реакций.
В последние два десятилетия отмечается повышение интереса к системе врожденного иммунитета в рамках новой теории аутовоспаления, под которым понимают самостоятельное развитие полноценных воспалительных реакций без участия Т и/или В-лимфоцитов, только за счет активации системы фагоцитов [4]. Чаще всего такие заболевания развиваются вследствие генетических мутаций. Таким образом, был объяснен патогенез ряда редких моногенных семейных периодических лихорадок: периодической болезни (мутации пирина), гипериммуноглобулинемии D (дефицит мевалонаткиназы), криопиринопатии (мутации криопирина у больных семейной холодовой крапивницей, синдромом Макла-Уэллса, NOMID-CINCA), TRAPS (мутации рецептора к фактору некроза опухоли альфа). В настоящее время таких моногенных аутовоспалительных заболеваний описано достаточно много. Несмотря на редкость этих состояний их изучение позволило открыть важнейший механизм аутовоспаления, реализуемый фагоцитами, в первую очередь, нейтрофилами – гиперсекрецию интерлейкина-1 вследствие формирования внутриклеточной макромолекулярной платформы – криопириновой инфламмасомы. Сборка инфламмасомы происходит в результате активации криопирина с последующим соединением с белками ASC, CARDINAL, каспазой-1. Основной функциональной задачей криопириновой инфламмасомы является активация каспазы-1, которая, в свою очередь, приводит к активации интерлейкина-1 [5].
Для криопиринопатий характерна спонтанная активация мутантного криопирина. При периодической болезни мутации пирина нарушают его способность контролировать сборку инфламмасомы, дефицит мевалонаткиназы приводит к недостаточной продукции изопреноидов, необходимых для фиксации инфламмасомы, и, вследствие этого, ее несвоевременной активации. Несмотря на то, что существуют и другие механизмы аутовоспаления, криопириновая инфламмасомопатия является одним из наиболее частых механизмов [5].
В дальнейшем выяснилось, что при многих ревматологических и, в целом, воспалительных заболеваниях внутренних органов возможно сочетание различных гетерозиготных мутаций, вовлекающих аутовоспалительные механизмы. Такие заболевания относят к группе полигенных аутовоспалительных болезней. Эта ситуация оказалась достаточно частой в практике врачей, что делает по настоящему актуальным выделение аутовоспаления как самостоятельного варианта воспалительных заболеваний. К подобным заболеваниям относятся, в первую очередь, серонегативные спондилоартропатии (анкилозирующий спондилоартрит, псориатическая артропатия, болезнь Крона, хронический язвенный колит, синдром Стилла), интерстициальные болезни легких (саркоидоз, пневмокониоз и др.) и многие другие [5].
Оказалось, что аутовоспаление не всегда развивается вследствие генетической предрасположенности, существуют модели исключительно приобретенного механизма аутовоспалительного заболевания. Примером такой приобретенной инфламмасомопатии является подагра. Сама гиперурикемия как предпосылка подагры может быть генетически обусловленной [6], однако аутовоспалительная подагрическая атака развивается как генетически нормальная реакция на гиперурикемию, не связанная с мутациями. В этом случае активация инфламмасомы связана с тем, что криопирин является внутриклеточным рецептором, который реагирует на различные патогены, в том числе кристаллические структуры (кристаллы мочевой кислоты, холестерина), оказавшиеся в кровотоке или интерстиции [5]. Поскольку растворимость мочевой кислоты при физиологическом рН составляет 6,8 мг/дл, то предел растворимости мочевой кислоты может быть достигнут уже при нормальной ее концентрации и повышении температуры тела. В этом случае возможна трансформация растворенной мочевой кислоты в кристаллическую форму, что запускает активацию инфламмасомы в нейтрофилах и провоцирует атаку подагры [6]. Важным фактором, сдерживающим неконтролируемую кристаллизацию мочевой кислоты, является то, что плазма, обладая свойствами коллоидного раствора, повышает растворимость мочевой кислоты, а некоторые ее компоненты ингибируют образование кристаллов. По этой причине даже при повышенном уровне мочевой кислоты в крови у многих пациентов подагра не развивается. Тем не менее, это не исключает возможность активации инфламмасомы фагоцитов у лиц с гиперурикемией даже вне подагрической атаки, что создает предпо сылки для персистирования субклинического аутовоспаления, являющегося важным фактором развития осложнений.
В течение последнего десятилетия было доказано, что гиперурикемия является независимым фактором риска артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциирована с сахарным диабетом, ожирением и хронической болезнью почек 7. Это обосновывает правомочность включения гиперурикемии в состав метаболического синдрома и, следовательно, в группу факторов повышенного риска опасных сердечно-сосудистых осложнений [13].
Среди механизмов артериальной гипертонии у больных с гиперурикемией в первую очередь обсуждают блокаду продукции оксида азота 19, в результате чего снижается его системное вазодилатирующее действие, уменьшаются контроль пролиферативной активности гладких миоцитов стенок артерий и антитромбогенный эффект. Возникающее под влиянием этого повышение общего периферического сопротивления сосудов является мощным фактором активации ренин-ангиотензиновой системы с развитием артериальной гипертонии. Блокаду синтеза оксида азота у больных с гиперурикемией связывают с гиперпродукцией свободных перекисных радикалов, что, в свою очередь, обусловлено персистирующей субклинической активацией аутовоспалительных механизмов 16. H. Zheng и соавт. в опытах на кроликах показали, что гиперурикемия с высокой достоверностью коррелировала с уровнем ренина и ангиотензина II, а назначение лозартана приводило не только к нормализации активности ренина и ангиотензина II, но также к подавлению пролиферации гладких миоцитов [24]. Важным фактором подавления пролиферативной активности гладких миоцитов сосудов является также снижение концентрации адипонектина, которое коррелирует с гиперурикемией [25,26].
Кристаллы мочевой кислоты способны непосредственно повреждать эндотелий сосудов, что приводит к субэндотелиальной депозиции липидов и развитию атеросклероза. В исследовании случай-контроль (n=4884) уровень мочевой кислоты коррелировал с кальцификацией коронарных артерий, индекс которой позволял четко выявлять пациентов, относящихся к группе высокого риска летального исхода [27]. По данным китайских исследователей, проанализировавших 6347 больных ишемической болезнью сердца, наличие гиперурикемии повышает риск коронарной болезни в 2,76 раза [28]. Этот эффект реализуется через воспалительную индукцию оксидативного стресса и повреждение эндотелия кристаллами мочевой кислоты [28]. С гиперпродукцей воспалительных цитокинов, оксидативным стрессом M. Kuwabara и соавт. связывают и повышенный риск фибрилляции предсердий у больных с гиперурикемией [29,30].
Ассоциация гиперурикемии с инсулинрезистентностью и нарушениями обмена углеводов также может объясняться действием свободных перекисных радикалов, продуктов оксидативного стресса активированных нейтрофилов, блокадой продукции оксида азота, активацией криопириновой инфламмасомы в самих бетаклетках островков Лангерганса с их последующим апоптозом. Сходные процессы наблюдают также в гепатоцитах что приводит к жировой дистрофии печени [31,32].
Таким образом, в настоящее время сопутствующие гиперурикемии состояния хорошо обоснованы. Име ют ся достаточные причины предполагать, что они во многом обусловлены хронической субклинической воспалительной активностью, патогенез которой объясняют аутовоспалительной инфламмасомопатией, сопровождающейся гиперпродукцией интерлейкина-1. В этой связи одним из основных способов предотвращения артериальной гипертонии и атеросклероза у больных с гиперурикемией и подагрой является проведение длительной противовоспалительной терапии с обязательным подавлением активности интерлейкина1.
В лечении инфламмасомопатий, в том числе полигенных, таких как синдром Стилла, высокой эффективностью обладают ингибиторы интерлейкина-1, в особенности канакинумаб, оказывающий пролонгированное действие. При подагре также имеется опыт применения этого препарата. Среди пациентов с противопоказаниями, непереносимостью или резистентностью к традиционным нестероидным противовоспалительным средствам или колхицину проведено два многоцентровых контролируемых рандомизированных исследования, которые показали высокую эффективность канакинумаба в предотвращении приступов подагры 32.
Рекомендованная доза препарата у взрослых составляет 150 мг, препарат вводят однократно подкожно во время приступа подагрического артрита. Для достижения максимального эффекта канакинумаб необходимо вводить как можно раньше после начала приступа подагрического артрита. У пациентов с положительным ответом на терапию препаратом при необходимости продолжения лечения повторное введение канакинумаба возможно не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. Оптимизацию контроля гиперурикемии следует проводить с помощью соответствующих противоподагрических препаратов.
В редких случаях у больных, способных синтезировать амилоидогенный вариант белка острой фазы воспаления SAA, подагра может осложниться вторичным АА-амилоидозом. Такое осложнение может свидетельствовать о том, что у пациента даже вне приступа подагры сохраняется высокая острофазовая субклиническая активность. Однако скорее можно ожидать, что течение подагры у этих пациентов будет характеризоваться тяжелым многосуставным поражением с развитием деформаций и многочисленных тофусов. Един ственным способом остановить прогрессирование амилоидоза у таких пациентов является длительное многолетнее лечение ингибитором интерлейкина-1. Приводим такое наблюдение из собственной практики.
Больной Т., 66 лет, в течение многих лет страдает артериальной гипертонией 3 степени, регулярно антигипертензивные средства не принимает. Шесть лет назад впервые развился острый артрит левого голеностопного сустава, диагностирована подагра. В дальнейшем к врачам не обращался, периодически повторялись острые приступы артрита, преимущественно поражались крупные суставы ног, однако неоднократно вовлекались и суставы рук, в том числе мелкие, нередко развивался олигоартрит. Самостоятельно принимал диклофенак. Год назад участились приступы до 2-3 раз в месяц, отметил ограничение подвижности кистей. При рентгенографии кистей и ультразвуковом исследовании выявлены признаки хронической тофусной подагры. В крови сохранялся высокий уровень мочевой кислоты в крови (650-700 мкмоль/л). Назначен колхицин 1 мг/сут.
В связи с выявленной протеинурией 8-12 г/сут и снижением фильтрационной функции почек (сывороточный креатинин 129,4 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 47,4 мл/мин) проведена биопсия почки. На фоне диффузного глобального гломерулосклероза пре имуществнно по ходу сосудов почек выявлены конгофильные массы, обладающие свойством двойного лучепреломления в поляризованном свете. Диагно сти рован амилоидоз. Отсутствие моноклональной гамма патии по результатам иммунохимического иссле до вания с применением высокочувствительных методов исключало AL-тип амилоидоза. Нефропати ческий вариант амилоидоза, высокие уровни С-реактивного белка (35 мг/л) и наличие хронического подагрического полиартрита позволили диагностировать АА-амилоидоз. Проведено тщательное обследование для исключения паранеопластической природы амилоидоза – эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости.
К лечению колхицином 1 мг/сут добавлен канакинумаб 150 мг, возобновлено лечение аллопуринолом 100 мг/сут. Через год после начала лечения канакинумабом купирован нефротический синдром, протеинурия снизилась до 0,67-1,4 г/л, функция почек не ухудшилась. Приступы подагры не повторялись, нормализовался уровень С-реактивного белка, улучшилась подвижность в суставах кистей, заметно уменьшился в размерах тофус в области левого запястья.
Представленное наблюдение демонстрирует современные возможности эффективного лечения АА-амилоидоза. Применение канакинумаба позволило не только купировать нефротический синдром, но и задержать прогрессирующее ухудшение функции почек, которое потребовало бы назначения почечной заместительной терапии. Пожалуй, наиболее приемлемой схемой для длительной терапии следует признать колхицин 1-2 мг/сут, при неэффективности которого следует обсуждать необходимость назначения канакинумаба.
Представленное наблюдение показывает также необ ходимость комплексной терапии у больных подагрой. Только противовоспалительное лечение эффективно снижает риск повторных подагрических атак, однако не дает возможность остановить прогрессирование – у пациентов может усугубиться эрозивная артропатия, продолжиться рост тофусов, что, в итоге, способствует ухудшению функции суставов. Поэтому лечение больного подагрой и гиперурикемией обязательно должно включать мероприятия по снижению уровня мочевой кислоты в крови и тканях [6].
Традиционным способом снижения уровня мочевой кислоты в крови является соблюдение гипопуриновой диеты, так как мочевая кислота является продуктом метаболизма пуриновых оснований. Однако соблюдение низкопуриновой диеты в большинстве случаев не является достаточным для достижения целевого уровня мочевой кислоты, поэтому проведение адекватной лекарственной терапии – основа успеха лечения заболевания [35]. Трудность соблюдения диеты связана со значительным изменением образа жизни – отказом от алкоголя, резким ограничением базовых продуктов питания (мясо), что является неприемлемым для людей с гедонистическим складом личности. Не менее важной причиной недостаточной эффективности диеты является также то, что баланс поступления и выведения мочевой кислоты в первую очередь обусловлен ограничениями в экскреции мочевой кислоты почками (две трети экскретируемой мочевой кислоты выводится почками и одна треть – желудочно-кишечным трактом). Известно, что гиперурикемия развивается после длительного периода повышенной экскреции мочевой кислоты с мочой и является результатом декомпенсации механизмов ее выведения, что многими исследователями рассматривается как проявление почечной недостаточности. Во всяком случае любое выявление гиперурикемии следует рассматривать как возможный признак хронического уратного интерстициального нефрита.
Нормальная урикозурия составляет 620±75 мг/сут (нормальный клиренс 8,7±2,5 мл/мин, нормальная экскретируемая фракция мочевой кислоты 7,25±2,98%, или 6-8%), 91-95% профильтровавшейся мочевой кислоты подвергается реабсорбции в обмен на внутриклеточные анионы, наблюдается также небольшая тубулярная секреция мочевой кислоты. В итоге, в окончательной моче содержится только 3-10% от исходно профильтровавшегося количества мочевой кислоты. Гиперурикозурией считают мочевую экскрецию более 800 мг/сут у мужчин и более 750 мг/сут у женщин и связывают, главным образом, с нарушением реабсорбции мочевой кислоты [6].
Среди транспортеров, обеспечивающих реабсорбцию мочевой кислоты (URAT1, GLUT9, OAT4, OAT10), основное значение придают белку URAT1. Мутации, вызывающие полное отсутствие активности этого белка, приводят к практически полному прекращению реабсорбции мочевой кислоты. В этом случае экскретируемая фракция мочевой кислоты составляет 40-100%, а концентрация в крови в среднем снижается до кри тического уровня 0,93 мг/дл. Концентрации мочевой кислоты менее 1 мг/дл считают небезопасными и ассоциированными с риском нефролитиаза и острого почечного повреждения, вероятно, вследствие обструкции почечных канальцев преципитатами мочевой кислоты, спровоцированной физическими нагрузками. Среди причин острого почечного повреждения обсуждают также острую ишемию почек вследствие спазма почечных артерий, вызванного продукцией свободных перекисных радикалов. Наконец, повреждение почек может быть связано с избытком накопленных в цитоплазме тубулярного эпителия анионов, обладающих токсическими свойствами.
Активность URAT1 зависит от градиента натрия, создаваемого Na+K+АТФазой, так как этот градиент определяет количество анионов, которое должно быть обменено на мочевую кислоту. Активность транспортера находится также в прямой зависимости от уровня в крови тестостерона и в обратной зависимости от концентрации эстрогенов. По-видимому, этим механизмом опосредуется более высокий риск гиперурикемии у мужчин и женщин в постменопаузальном периоде. Этот белок рассматривают как основную мишень для разработки урикозурической терапии [6].
GLUT9 является менее значимым транспортером мочевой кислоты, однако он также, наряду с URAT1, ассоциирован с риском гиперурикозурии и уратного нефролитиаза и почечной недостаточностью вследствие физических перегрузок [6]. Важно отметить, что гиперурикозурия, вызванная дисфункцией этого транспортера, нередко сочетается с глюкозурией и возникает при значительном потреблении фруктозы (это может быть одним из объяснений уратного нефролитиаза при злоупотреблении продуктами, содержащими фруктозу).
У больных подагрой экскретируемая фракция мочевой кислоты снижается до 3-5%, что и позволяет рассматривать снижение почечной экскреции как основной фактор развития гиперурикемии. Снижение экскреции мочевой кислоты может быть итогом повреждения тубулярного эпителия вследствие длительной гиперурикозурии или быть вызвано изначальным снижением секреции мочевой кислоты. Основным транспортером, обеспечивающим тубулярную секрецию мочевой кислоты, является ABCG2. Мутации в гене этого белка четко ассоциированы с гиперурикемией и риском подагры [6].
Традиционное медикаментозное лечение подагры и гиперурикемии базируется на применении ингибиторов ксантиноксидазы, которые останавливают деградацию пуринов на этапе ксантина и, тем самым, блокируют образование мочевой кислоты. К таким препаратам относятся аллопуринол и фебуксостат. Основными показаниями к применению этих препаратов являются подагра, уратный нефролитиаз, а также состояния, сопровождающиеся гиперпродукцией мочевой кислоты – синдром Леша-Нихана, хронические миелопролиферативные заболевания (синдром лизиса опухоли). Наиболее широко применяют аллопуринол. Лечение рекомендуется начинать с дозы 100 мг/сут с последующим ее увеличением каждые 2-4 недели вплоть до 800 мг/сут, пока не будет достигнут целевой уровень мочевой кислоты менее 6 мг/сут. При этом следует помнить о необходимости избегать высокой дозы аллопуринола у больных с почечной недостаточностью.
Другим ингибитором ксантиноксидазы является фебуксостат, который применяют для лечения подагры (но не бессимптомной гиперурикемии) в дозах 40-80120 мг/сут при неэффективности или непереносимости аллопуринола. Выведение препарата преимущественно печенью позволяет использовать его у больных почечной недостаточностью. Фебуксостат слабо взаимодействует с другими медикаментами. Препарат особенно эффективен у больных с дисфункцией ABCG2-транспортера. В исследовании CARES частота сердечнососудистых событий при лечении фебуксостатом была несколько выше, чем при лечении аллопуринолом, хотя многие авторы указывают на ряд ограничений этого исследования 37.
В качестве второй линии терапии при неэффективности ингибиторов ксантиноксидазы используют урикозурические препараты – лезинурад, пробенецид и бензбромарон, которые блокируют реабсорбцию мочевой кислоты, подавляя активность URAT1. Увеличивая урикозурию, оба препарата могут провоцировать образование камней в системе мочевыделения, что требует эффективного защелачивания мочи.
В настоящее время проводится оценка и других препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, в частности препаратов уриказы и др.
Существенной проблемой в лечении больных подагрой является низкая приверженность больных к длительной терапии, как противовоспалительной, так и направленной на снижение уровня мочевой кислоты в крови. Многие пациенты продолжают нарушать гипопуриновую диету. Правильная организация работы с пациентом и проведение эффективных образовательных тренингов позволяют почти в 5 раз увеличить шансы достижения целевого уровня мочевой кислоты [40]. Способствует этому и проведение противовоспалительной терапии, в том числе применение колхицина и ингибиторов ИЛ-1 [41].