Что провоцирует развитие синдрома красного человека при использовании ванкомицина

Ванкомицин

, PharmD, University of Washington School of Pharmacy

Фармакокинетика

Ванкомицин не имеет явной абсорции из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. При парентеральной форме он проникает в желчь и плевральные, перикардиальные, синовиальные и асцитические жидкости. Однако проникновение в даже воспаленную спинномозговую жидкость является низким и неустойчивым.

Ванкомицин выводится в неизменном виде путем клубочковой фильтрации.

Показания к применению ванкомицина

Ванкомицин активен против:

Большинства грамположительных кокков и бацилл, включая почти все Staphylococcus aureus Стафилококковые инфекции Стафилококки – грамположительные аэробные микроорганизмы. Staphylococcus aureus наиболее патогенный; как правило, он вызывает инфекции кожи, может вызывать пневмонию, эндокардит и остеомиелит. Прочитайте дополнительные сведения и коагулаза-отрицательные стафилококковые штаммы, которые являются резистентными к пенициллину и цефалоспоринам

Однако, многие энтерококковые штаммы и некоторые штаммы S. aureus являются резистентными.

Метициллин-устойчивые коагулазонегативные стафилококки

Некоторые бета-лактам-устойчивые и мультирезистентные Streptococcus pneumoniae Стрептококковые инфекции Стрептококки – грамположительные аэробные организмы, вызывающие множество заболеваний, включая фарингит, пневмонию, инфекции ран и кожи, сепсис и эндокардит. Симптомы изменяются в зависимости. Прочитайте дополнительные сведения

бета-гемолитические стрептококки (когда нельзя использовать β-лактамы из-за аллергии к препарату или резистентности)

Микроорганизмы рода Corynebacterium, включая C. jeikeium и C. striatum

Стрептококки группы Вириданс (когда нельзя использовать бета-лактамы из-за аллергии к препарату или резистентности)

Энтерококки (когда нельзя использовать бета-лактамы из-за аллергии к препарату или резистентности)

Противопоказания к назначению ванкомицина

Ванкомицин противопоказан пациентам, у которых была на него аллергическая реакция.

Назначение во время беременности и кормления грудью

Исследования репродукции животных во время применения ванкомицина не подтвердили наличие риска для плода. Доказательства по исследованиям на людях являются недостаточными. Ванкомицин беременным женщинам следует назначать только в случае явной необходимости. Пероральный ванкомицин можно применять для лечения диареи, обусловленной C. difficile, у беременных (псевдомембранозный колит).

Ванкомицин проникает в грудное молоко и, таким образом, его использованию во время кормления грудью дебатируется с целью предотвращения разрушение микрофлоры желудочно-кишечного тракта; однако, поскольку пероральная абсорбция в нормальном желудочно-кишечном тракте плохая, системные отрицательные воздействия у младенцев маловероятны.

Побочные эффекты ванкомицина

Главной проблемой применения ванкомицина является

Повышенная чувствительность (аллергическая или вследствие прямой дегрануляции тучных клеток)

Инфузию ванкомицина следует проводить по крайней мере 60 минут, чтобы избежать синдрома «красного человека» (гистамин-опосредованной реакции, которая может вызвать зуд и покраснение на лице, шее и плечах). Могут появляться другие реакции гиперчувствительности (например, сыпь, лихорадка), особенно когда терапия длится > 2 недель

Другие побочные эффекты включают в себя обратимую нейтропению и тромбоцитопению. Нефротоксичность встречается редко, если не применяются большие дозы или комбинации с другими нефротоксинами (например, аминогликозиды). Согласно некоторым отчетам предполагается, что одновременный прием пиперациллина/тазобактама может также увеличить риск нефротоксичности. Флебиты во время внутривенной инфузии случаются редко.

Дозозависимая ототоксичность нехарактерна для существующих лекарственных форм; токсичность увеличивается, когда ванкомицин используется одновременно с другими ототоксичными препаратами.

Рекомендации по дозировке ванкомицина

Дозы, используемые при менингите, должны быть выше, чем обычно.

Сокращение дозы требуется при почечной недостаточности.

У пациентов с подтвержденным или подозреваемым инвазивным метициллин-резистентным S. aureus (МРЗС) целевая концентрация ванкомицина должна приходиться на значения от 400 до 600 на площади под кривой концентрация-время (AUC). Больше не рекомендуется ориентирование на минимальную концентрацию препарата в качестве суррогатного маркера достижения на площади под кривой концентрация-время (AUC)-к-минимальной ингибирующей концентрации (AUC/MIC) ≥ 400. Оптимизация дозы может быть выполнена путем получения нескольких уровней постраспределения (через 1–2 часа после окончания инфузии и впадины) и расчета AUC с использованием кинетических уравнений первого порядка, используя программный байесовский подход с использованием 1 или 2 уровней, или путем титрования непрерывной инфузии до установившейся концентрации 20–25 мкг/мл (13,8–17,25 микромоль/л). (См. также Руководство по назначению ванкомицина [vancomycin dosing guidelines], пересмотренное Американским обществом фармацевтов системы здравоохранения [American Society of Health-System Pharmacists], Американским обществом специалистов по инфекционным болезням [Infectious Diseases Society of America], Педиатрическим обществом специалистов по инфекционным болезням [Pediatric Infectious Diseases Society] и Обществом фармацевтов, работающих в области инфекционных заболеваний [Society of Infectious Diseases Pharmacists])

Эти рекомендации по дозированию применяются только по отношению к МРЗС и не должны использоваться для определения дозировки при других грамположительных инфекциях.

МИК ванкомицина для многих патогенов увеличился в течение прошлого десятилетия. Чувствительность S. aureus в пересчете на МИК ванкомицина является следующей:

≤ 2 мкг/мл (≤ 1,4 мкмоль/л): чувствительный

От 4 до 8 мкг/мл (2,8-5,5 мкмоль/л): средняя чувствительность

> 8 мкг/мл (> 5,5 мкмоль/л): устойчив

Однако, инфекции, вызванные S. aureus с МИК ванкомицина ≥ 2 мкг/мл (≥ 1,4 мкмоль/л), могут подоптимально ответить на стандартную дозировку, даже если суточная AUC составляет от 400 до 600, поэтому для пациентов с плохим клиническим ответом и МПК ≥ 2 порог перехода на альтернативную терапию должен быть низким.

Дополнительная информация о ванкомицине

Vancomycin dosing guidelines revised by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists

Источник

Сравнительная характеристика препаратов ванкомицина, зарегистрированных в РФ

1 – кафедра клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета, г. Москва
2 – кафедра фармации последипломного образования ГОУ ВПО Воронежского государственного университета, г. Воронеж
3 – Воронежский ЦККиСЛС
4 – Российское общество клинических исследователей, г. Москва

Статья опубликована в журнале «Качественная клиническая практика» №5 2009 г.

ВВЕДЕНИЕ

Ванкомицин — гликопептидный антибиотик, существующий на фармацевтическом рынке с середины пятидесятый годов ХХ века. Он продуцируется микроорганизмом Amycolatopsis orientalis (прежнее название Nocardia orientalis), который культивируется в контролируемых условиях.

Препарат действует бактерицидно, хотя может проявлять и бактериостатический эффект. Его противомикробное действие обязано блокаде синтеза клеточной стенки бактерий в участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины, прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновой частью предшественника клеточной стенки, что приводит к лизису клетки. Ванкомицин, таким образом, блокирует синтез пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D-Ala-D-Ala. Он способен также изменять проницаемость цитоплазматических мембран бактерий и избирательно тормозить синтез РНК [2].

Это антибиотик с узким спектром противомикробной активности. Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (включая пенициллиназообразующие и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину), Corynebacterium spp., Enterococcus spp., Clostridium spp., Actinomyces spp. Из всех перечисленных грамположительных микроорганизмов резистентность к ванкомицину может быть выявлена у отдельных штаммов энтерококков, однако крайне редко. В отношении грамотрицательных микроорганизмов ванкомицин не активен, поскольку его крупная молекула не способна проникать через внешнюю мембрану микробной клетки.

Он был предложен для лечения грамположительных инфекций [3]. Однако из-за высокой токсичности ванкомицина и появления альтернативного метициллина с менее выраженными побочными эффектами интерес к нему несколько угас. Возобновление активного использования препарата связано с увеличением количества метициллино-устойчивых штаммов микроорганизмов, в первую очередь, Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis 4.

В настоящее время ванкомицин используется для лечения инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, резистентными к β-лактамным антибиотикам, а также при повышенной чувствительности или непереносимости β-лактамных соединений 11; псевдомембранозных колитов и энтероколитов, не поддающихся лечению метронидазолом; С.difficile-ассоциированной диареи; для профилактики эндокардитов [12]; для лечения инфекций костей и суставов, в том числе остеомиелитов; для противоинфекционной профилактики в травматологии при искусственном протезировании суставов [9, 13]; для лечения сепсиса, менингита, пневмоний, абсцессов легких, а также при некоторых заболеваниях кожи 14.

Ванкомицин практически не всасывается при приеме внутрь. Внутри мышечное введение не рекомендуется в связи с крайней болезненностью и риском развития некроза тканей. Основной путь введения — внутривенный. Ванкомицин хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани.

Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) способен проходить только при воспалении оболочек мозга. В организме не метаболизируется, выделяется в неизмененном виде через почки. Т 1/2 — 6-8 ч при нормальной функции почек.

Препарат появился на фармацевтическом рынке в середине 50-х годов ХХ века, когда в клиническую практику вводились средства, не прошедшие достаточного доклинического и клинического изучения, т.е. до момента внедрения системы Качественной Клинической Практики (GCP). Можно было ожидать, что за длительный срок существования этого препарата на рынке он был изучен досконально, однако ситуация с ванкомицином является весьма показательной в отношении существующих тенденций направленности изучения фармакологических свойств лекарств, когда наибольшее внимание уделяется эффективности и чрезвычайно мало — безопасности и переносимости. Поэтому, несмотря на то, что препарат уже около 60 лет используется в клинической практике, в спектре его безопасности остается еще много невыясненного [17]. Тем не менее, изучение безопасности лекарственных средств при проведении лекарственной терапии является обязательным шагом в процессе улучшения качества оказания медицинской помощи.

В связи с этим, основной целью настоящей работы явилась экспертная оценка эквивалентности требований к качеству препаратов ванкомицина (по состоянию на 15 сентября 2008 г.):

Необходимостью в проведении этого исследования являлось то, что при регистрации лекарственных препаратов каждый производитель дженерика регистрирует собственный вариант требуемой документации. В результате требования к качеству различных дженериков могут быть различны. Анализ нормативной документации (НД) проводился с использованием инструкций к препаратам и паспортов качества.

Программа исследования проводилась по следующему алгоритму:

Материалы и методы

В ходе исследования был проведен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных Embase, RxList, MedWatch, Cochrane Collaboration, списках литературы оригинальных обзоров и статей; производился анализ реферативных данных; отбирались публикации, содержащие информацию о клинических исследованиях, обзоры о применении ванкомицина и его побочных эффектах.

Анализ нормативной документации проводился по базе данных Воро нежского ЦККиСЛС, с использованием инструкций к препаратам и паспортов качества.

Анализ литературы по спектру безопасности ванкомицина

В последние двадцать лет улучшилось качество препарата — в практику вошла хроматографическая очистка ванкомицина, что позитивно отразилось на спектре безопасности лекарственного средства [8]. Раньше примесям приписывались чуть ли не все побочные эффекты. С улучшением очистки препарата снизилась частота развития побочных эффектов, но не их тяжесть. Однако данный постулат касается не абсолютно всех побочных реакций ванкомицина, поскольку основное их количество связано не с примесями, а непосредственно с самим действующим веществом [236].

Ванкомицин также способен вызывать дегрануляцию тучных клеток и базофилов с развитием симптомокомплекса, напоминающего клинические проявле ния классических аллергических реакций 21. Это осложнение получило название «синдром красного человека» (СКЧ) или «синдром красной шеи» 23 из-за наиболее частого развития эритемы лица, шеи и верх ней половины туловища [23, 25].

В начале появления ванкомицина на фармацевти ческом рынке развитие СКЧ приписывалось содержа щимся в препарате примесям. Однако позднее, при ис пользовании более очищенного ванкомицина, данное осложнение сохранялось. На сегодняшний день часто та СКЧ большинством исследователей оценивается в 8-11 %, но некоторые указывают более высокие цифры — до 47 % [22, 25-27, 31, 34, 35]; Levy M. и Koren G. ука зывают, что при введении 1 г ванкомицина в течение 60 минут СКЧ развивается в среднем у 50-90 % пациентов [24]. Частота встречаемости этой побочной реакции зависит от скорости инфузии — и, соответственно коли чества высвобождающегося гистамина в результате дегрануляции тучных клеток [31, 27].

Развитие СКЧ не зависит от содержания ванкомицина в плазме крови. Интересным фактом является существование ряда пациентов, у которых СКЧ развивается вне зависимости от скорости инфузии, а также при иных путях введения антибиотика — например, при пероральном и внутрибрюшинном применении 42. Это требует наблюдения за пациентом при любом способе введения препарата.

Фактором риска развития СКЧ, который необходимо учитывать, является совместное назначение ванкомицина с другими лекарственными препаратами, способными вызывать либерацию гистамина [236].

В целом, частота возникновения СКЧ уменьшается при снижении скорости инфузии препарата. Зависимость частоты и тяжести развития СКЧ от скорости перфузии вынуждает большинство исследователей рекомендовать введение 1 грамма ванкомицина как минимум в течение 60 минут или со скоростью 10 мг/мин. [43, 44, 33]. Но даже при выполнении этих рекомендаций, а также при введении препарата в течение 90 и 120 минут у некоторых пациентов, получающих антибиотик без реакции в течение более 7 дней, регистрируются случаи развития СКЧ [38].

Другой превентивной мерой может служить увеличение кратности введения препарата. Многие исследователи отмечают значительное снижение частоты СКЧ при введении препарата через каждые 6, а не 12 часов, при этом суточная доза ванкомицина остается прежней [30, 38, 45].

Несмотря на то, что СКЧ проявляется клинически типично как аллергическая реакция, она имеет иной механизм развития и поэтому тактика применения ванкомицина у больных с СКЧ является иной. Для всех аллергических реакций, особенно немедленного типа, является недопустимым повторное назначение препарата из-за опасности развития осложнений вновь в более тяжелой форме [236]. Развитие СКЧ не является противопоказанием для дальнейшего использования препарата, более того, при повторных назначениях он становится менее выраженным или вовсе может отсутствовать [46, 31].

Нефротоксичность — наиболее характерная для ванкомицина, серьезная по проявлениям, неблагоприятная побочная реакция. Данное осложнение вызывает много дискуссий, как в отношении причинной связи с применением ванкомицина, так и в отношении возможностей ее предупреждения [4, 50].

Однако клиническая практика продолжает представлять много примеров нефротоксичности ванкомицина. Особенности его использования затрудняли до казательство причинноследственной связи лекарственного препарата и токсической реакции. Определению причинноследственной связи препятствовали следующие факторы:

Связать данное патологи ческое состояние с ванкомицином позволила постоянная частота развития нефротоксичности при его использовании, намного превышающая частоту идиопатической почечной недостаточности [236].

В настоящее время частота нефротоксического действия ванкомицина большинством клиницистов оценивается в пределах 5-7 % [18, 55, 61-67]. Существуют и другие данные, указывающие как на большую, так и на меньшую распространенность этого осложнения. Так, в исследовании, определявшем частоту побочных эффектов ванкомицина, проведенного на 1750 пациентах, нефротоксические эффекты развивались только у 1,4 % больных [65], в другом исследовании частота данного побочного эффекта была оценена в 33,3 % [8].

Многими исследователями формулируется позиция, согласно которой необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг ванкомицина у пациентов с высоким риском развития нефротоксических эффектов [59, 76, 77].

Фармакокинетический профиль ванкомицина рекомендуется определять у пациентов следующих групп риска:

Ототоксичность. Вопрос об ототоксическом действии ванкомицина обсуждался многими авторами. Первые сообщения поступили в 50-х годах ХХ века сразу после его введения в клиническую практику. Однако многие исследователи склонны были объяснять это тем, что в этот период было большое количество публикаций относительно ток сического действия аминогликозидных антибиотиков неомицина и стрептомицина на слуховой и вестибулярный аппарат. Многие клиницисты просто считали, что ванкомицин является представителем той же группы антибиотиков, как и эти ототоксические средства [109].

В литературе описываются отдельные случаи ототоксического действия препарата, хотя истинная частота этих осложнений остается неизвестной [63, 79, 110, 113-118]. По данным различных исследователей она колеблется в диапазоне от 2 % до 5,5 % [22, 24, 63, 67, 119].

Известно, что ототоксичность чаще развивается при увеличении концентрации ванкомицина в крови свыше 80 мг/мл [18, 22, 63]. Хотя в литературе есть одно сообщение о пациенте, который принял 6-кратную дозу ванкомицина без каких-либо осложнений на слух [119]. Временный звон в ушах был связан с концентрациями ванкомицина в сыворотке 40 мг/мл [63]. Некоторые исследователи выражают сомнение относительно способности ванкомицина поражать слуховой нерв и не склонны связывать это осложнение с концентрацией препарата в сыворотке крови [114].

Многие исследователи полагают, что выраженность и частота побочных реакций ванкомицина в большой степени зависит от степени его очистки; менее она выражена у хроматографически очищенных образцов препарата [114, 120].

Дилемма существует относительно вероятности риска развития ототоксичности и возможности ее предотвращения [22, 63, 110]. В подавляющем большинстве сообщений ототоксическое действие ванкомицина развивалось у пациентов, которые одновременно или ранее получали эритромицин или антибиотики аминогликозидной структуры. Таким образом, доказанным является факт усиления ототоксичности иных препаратов при одновременном или последовательном использовании их с ванкомицином [121].

Гематотоксичность. Лейкопения. При использовании ванкомицина описаны случаи нейтропении и агранулоцитоза [37, 122-137].

Доказательство причастности ванкомицина к развитию нейтропении оказалось проблематичной задачей, поскольку часто одновременно использовались другие лекарственные препараты, которые также могли вызывать нейтропению. Кроме того, при повторном назначении препарата после предшествующей его отмены нейтропения не всегда развивается вновь.

Нейтропения может развиваться в отсутствии дру гих признаков токсичности препарата в течение 30 дней от начала терапии [37], но чаще в течение первых 10 дней [115]. Потенциальная возможность развития нейтропении при терапии ванкомицином требует проведения систематического контроля картины крови [142]. Как правило, этот побочный эффект исчезает сразу после отмены препарата, поэтому часто в специальной литературе подчеркивается характер данного осложнения — транзиторная нейтропения при использовании ванкомицина.

Дискутабельным является вопрос связи развития нейтропении с дозой ванкомицина. Одни исследователи выдвигают гипотезу о связи частоты развития этой реакции с дозовым режимом [115], другие, наоборот, настаивают на отсутствии связи с дозой и концентра цией в крови ванкомицина [142, 131]. Однако на сегодняшний день и одно и другое остается гипотезой, которая пока требует подтверждения или опровержения.

Тромбоцитопения. Тромбоцитопения при использовании ванкомицина развивается намного реже нейтропении, ее частота не определена [139, 147-155].

Лекарственные препараты могут вызывать тромбоцитопению тремя механизмами: угнетать кроветворение непосредственно, то есть оказывать прямое токсическое действие на костный мозг, могут проявлять себя как гаптены и запускать иммуноаллергическую реакцию [147-149, 154, 156]. Наиболее вероятный механизм для токсичности ванкомицина — гаптеновый, что подтверждается наличием у пациентов с тромбоцитопенией ванкомицин-зависимых антител к тромбоцитам [139, 147, 149, 154, 157].

Кожные побочные реакции. Большое количество исследователей сообщают о развитии различных видов дерматологических реакций при применении ванкомицина: красноволчаночный синдром [160, 67], IgА-зависимый линейный дерматит 162, макулопапулезная сыпь, [67, 79], эксфолиативный дерматит [165, 166], синдром Стивенса-Джонсона [106, 168] и синдром Лайелла [46, 105], многоформная экссудативная эритема [169].

Кожная сыпь наблюдается у 2-6 % больных, получающих ванкомицин [79, 67, 165]. Характер кожных высыпаний может быть от крапивницы до буллезной сыпи [67, 170]. Характерной особенностью кожных аллергических реакций на ванкомицин является относительная отсроченность их развития — через часы или сутки после начала терапии. В ряде случаев кожные высыпания могут развиваться уже во время инфузии ванкомицина и сопровождаться другими клиническими проявлениями, в частнос ти, снижением артериального давления, ангионевротическим отеком, эозинофилией, лихорадкой, что делает аллергическую реакцию на ванкомицин чрезвычайно похожей на СКЧ [105].

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) является серьезной неблагоприятной побочной реакцией, характеризующейся значительным некролитическим отторжением дермы с вовлечением слизистых оболочек, преимущественно желудочно-кишечного тракта и конъюнктивы.

Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Основным клиническим признаком синдрома Лайелла (ТЭН) является буллезное поражение более 30 % поверхности кожных покровов с последующим некротическим отторжением эпидермиса, метаболические нарушения и поражения внутренних органов.

Красноволчаночный синдром — один из наиболее редких осложнений терапии ванкомицином [67, 160]. Кроме ванкомицина красноволчаночный синдром могут вызывать другие лекарственные агенты, к числу которых относятся аллопуринол, атенолол, каптоприл, карбамазепин, клофибрат, клонидин, ко-тримоксазол, гризеофульвин, гидралазин, ибупрофен, изониазид, лабеталол, препараты лития, метилдофа, пероральные контрацептивы, окспреналол, пенициллин, фенотиазин, фенилбутазон, фенитоин, пиндолол, резерпин, стрептомицин, сульфасалазин, сульфонамид, тетрациклин и другие [223, 224].

Лихорадка. Описаны случаи развития лихорадки при использовании ванкомицина 227.

Как известно, лекарственная лихорадка может иметь несколько механизмов развития от изменения центральной или периферической терморегуляции до иммуноаллергических реакций [230]. По всей видимости, лихорадка как осложнение терапии ванкомицином имеет иммунную природу [231, 227, 228]. Несмотря на частое использование препарата, о лихорадке при перфузии ванкомицина сообщается редко. Одно из первых исследований определило частоту лихорадки при применении ванкомицина как 5 % [229], однако данный результат не нашел подтверждения в дальнейших публикациях. В ретроспективном изучении, охватившем клинические случаи с 1974 по 1981 годы, лихо радка не развилась ни у одного из 98 пациентов [64], что, скорее всего, связано с применением более очищенного от примесей ванкомицина.

Другие побочные реакции. Williams L. и Domen R.E. сообщают о способности ванкомицина вызывать гемагглютинацию эритроцитов [232]. В концентрациях 3,0 мг/мл препарат вызывает спонтанную агрегацию эритроцитов; в концентрациях от 2,0 до 2,5 мг/мл — слабую агрегацию; менее 1,5 мг/мл — подобного эффекта не проявляет. Это действие, очевидно, является следствием его поликатионных свойств и способности прямо взаимодействовать с протеинами на мембране эритроцитов.

Wang L.S. et al., изучая действие хроматографически очищенного ванкомицина при стафилококковой инфекции, регистрировали несколько видов нежела тельных побочных реакций препарата, среди которых была способность провоцировать развитие положительной пробы Кумбса, что говорит о наличии в крови пациентов антиэритроцитарных антител и опасности возможного развития гемолиза эритроцитов [49].

Практическая часть

Четыре производителя выпускают ванкомицин в двух формах выпуска — по 0,5 и по 1,0 г, Ванкоцин — по 0,5 г. К ним предъявляются следующие требования.

Визуально препарат описывается как белый или почти белый лиофилизированный порошок (4 препарата), за исключением Ванкомицин-Тева (Почти белый, т.е. белый порошок Ванкоцин-Тева будет являться браком). Вместе с тем, оптическая плотность 10 % раствора при 450 нм должна быть не более 0,10 для всех препаратов.

Подлинность препарата определяется во всех случаях при помощи ВЭЖХ (и реакция на ионы натрия), для Ванкоруса рекомендуется также ТСХ.

Все препараты должны быть легко растворимы, 4 из них в воде для инъекций, Ванкомицин-Тева — в воде (все испытания проводятся по ГФ XI). Также все препараты должны при растворении иметь рН=2,5-4,5. Образующийся 10 % раствор должен быть прозрачен, в случае Ванкоруса — прозрачен или по мутности не превышать эталонный раствор.

Различаются требования к содержанию основного действующего вещества: ванкомицина фактор В должно содержаться (по данным ВЭЖХ) не менее 88 % для всех препаратов, кроме Эдицина, для которого минимальное требование– 93,0 %.

Все препараты должны содержать воды не более 5 %. Содержание тяжелых металлов (не более 0,003 %) оговорено для Ванкоцина и Ванкомицин-Тева, сульфатной золы — только для Ванкоцина. Хлориды (2-4 %) — оговорены только для Ванкоруса.

Механические включения, определяемые визуально, должны отсутствовать в растворах всех препаратов, микроскопическое определение включений предусмотрено нормативными требованиями только для Ванкоцина и Эдицина.

Требования по количеству примесей (определяемое методом ВЭЖХ) для индивидуальных родственных соединений — не более 4,0 % для всех препаратов. Требования по количеству примесей для сумы родственных примесей — не более 12 % для всех, кроме Эдицина 7 %.

Все препараты должны быть стерильными, количество бактериальных эндотоксинов должно быть не более 0,33 ЕЭ/мг для Ванкоруса и Ванкомицина-Тева, не более 0,25 ЕЭ/мг — для Веро-Ванкомицина и Эдицина.

Активность Ванкомицина должна быть в 1 мг безводного вещества не менее 900 МЕ для Ванкоцина, не менее 925 для Ванкоруса и Ванкомицина-Тева, не менее 1050 МЕ для Эдицина и Веро-Ванкомицина. Средняя масса во флаконе отличается в большей степени для Эдицина и Ванкоцина, чем для Ванкоруса, Веро-Ванкомицина и Ванкомицина-Тева.Срок годности препаратов — 2 года, за исключением Ванкомицина-Тева (3 года). Препараты отличаются также по условиям хранения (табл. 1), судя по которым наиболее стабильную субстанцию имеют Ванкоцин и Эдицин.

Таблица 1
Условия хранения препаратов в соответствии с нормативной документацией

Таким образом, можно сделать вывод, что наиболее жесткие требования, предъявляемые к качеству препарата, определены для Эдицина (табл. 2).

Таблица 2
Итоговое сравнение жесткости требований нормативной документации к качеству препаратов

Примечание: + — преимущество перед конкурентами.

Как уже отмечалось, развитие побочных эффектов во многом связывают с примесями ванкомицина. Учитывая, что разные производители, как выяснилось, предъявляют разные требования к качеству препаратов, представлялось интересным изучить, имеются ли отличия в инструкциях по применению препаратов.

Инструкции на Ванкорус, Веро-Ванкомицин и Ванкомицин-Тева являются идентичными. Инструкции на Эдицин и Ванкоцин имеют некоторые отличия.

Внутривенное введение 1 г Эдицина обеспечивает концентрацию в плазме 66 мкг/мл через 1 час, а остальных препаратов — около 63 мкг/мл (что косвенно может подтверждать большую степень чистоты и активности Эдицина).

В показаниях к назначению обращает на себя внимание, что Эдицин, в отличие от других препаратов, разрешен к применению при лечении инфекции ЦНС (менингите).

Имеются отличия в противопоказаниях: беременность (1 триместр), период лактации, неврит слухового нерва, почечная недостаточность отсутствуют как противопоказания для Эдицина.

В разделе «побочные эффекты» анафилактоидные реакции оговорены как следствие быстрого введения препарата для Эдицина и как побочный эффект — для остальных. Интерстициальный нефрит как побочный эффект для Эдицина указан как «редкие случаи у пациентов, принимавших одновременно аминогликозидные антибиотики и у больных с почечной дисфункцией в анамнезе», а для остальных препаратов — как побочный эффект. Если Ванкоцин, Ванкорус, Веро-Ванкомицин и Ванкомицин-Тева вызывают агранулоцитоз; эозинофилию; нейтропению; тромбоцитопению, то Эдицин — обратимые нейтропению, лейкопению, эозинофилию, тромбоцитопения, редко — агранулоцитоз. Со стороны сердечно-сосудистой системы остановку сердца; приливы при соблюдении правил введения вызывают все препараты, кроме Эдицина, также как и озноб, и лекарственную лихорадку. Со стороны кожных покровов все препараты вызывают кожные высыпания, сидром Стивена-Джонсона, токсический эпителиальный некроз (некролиз), васкулит. Ванкоцин, Ванкорус, Веро-Ванкомицин и Ванкомицин-Тева также вызывают эксфолиативный дерматит; реакции гиперчувствительности; доброкачественный (IgA) пузырчатый дерматоз; зудящий дерматоз; крапивницу; васкулит. Тромбофлебит, некроз тканей в месте введения отмечаются как побочный эффект для всех препаратов, но в случае Эдицина — только при нарушениях правил инфузии.

Раздел «Взаимодействие препаратов» отличается несущественно.

Эдицин имеет ограничение «Применять только в стационаре». Ванкоцин, Ванкорус, Веро-Ванкомицин и Ванкомицин-Тева имеют перекрестную аллергию с тейкопланином. Для Эдицина оговорена необходимость проведения аудиограммы при длительном применении.

Для Ванкоцина и Эдицина — оговорена стабильность приготовленного раствора (при температуре 2-5оС в течение не более 14 сут.), в то время как для остальных препаратов не оговорено, что раствор можно хранить (следовательно, их можно использовать исключительно ex tempora).

Таким образом, по данным инструкций Эдицин — наиболее безопасный препарат, что косвенно подтверждает его высокую степень чистоты.

Обсуждение

На основе обзора литературы по безопасности применения ванкомицина было показано, что спектр побочных эффектов ванкомицина невелик, но большинство неблагоприятных побочных реакций этого препарата являются серьезными. Именно серьезность этих реакций и часто тяжесть проявлений значитель но ограничивают применение этого антибиотика.

На основании приведенных данных различных авторов по частоте развития лекарственных осложнений ванкомицина может сложиться мнение, что чуть ли ни у 100 % больных развиваются побочные реакции. Клиническая практика и многократные исследования показывают, что это не так, хотя ванкомицин, безусловно, нельзя отнести к разряду абсолютно безопасных лекарств. Как было продемонстрировано, существует множество факторов риска развития тех или иных лекарственных осложнений, которые в разных группах пациентов могут создавать условия для более частого развития осложнений. С другой стороны, рандомизация больных в клинических исследованиях часто исключает пациентов повышенного риска развития осложнений, тех пациентов, которые в повседневной клинической практике, тем не менее, могут получать терапию ванкомицином. Благодаря этому нам предоставляют заниженные цифры токсичности препарата. Поэтому большое значение для выяснения структуры и частоты лекарственных осложнений имеют популяционные исследования. К сожалению, даже эти исследования не позволяют выявить абсолютно все побочные эффекты лекарственного вещества.

Раньше примесям ванкомицина приписывались, чуть ли не все побочные эффекты препарата. Однако в последние 20 лет улучшилось качество дженериков ванкомицина — в практику вошла его хроматографическая очистка, что позитивно отразилось на спектре безопасности лекарственного средства. С улучшением очистки препарата снизилась частота развития побочных эффектов, но не их тяжесть, при этом данный постулат касается не абсолютно всех побочных реакций ванкомицина.

При изучении требований к качеству различных ванкомицинов с целью определения наиболее качественного препарата на фармацевтическом рынке Российской Федерации с использованием нормативной документации пяти препаратов ванкомицина, зарегистрированных в Российской Федерации по состоянию на 15 сентября 2008 г., инструкций по применению препаратов и паспортов качества лекарственных средств было установлено, что наиболее жесткие требования к качеству и наибольшая степень чистоты препарата заявлены в документации на Эдицин (что интересно тем, что требования к качеству дженерика оказались больше, чем к качеству препарата-оригинала — Ванкоцина). Меньшее количество примесей в Эдицине по сравнению с другими ванкомицинами может косвенно влиять на снижение количества побочных эффектов и говорить о большей безопасности препарата. Конкурентными преимуществами Эдицина являются меньшие ограничения к условиям хранения препарата и возможность хранения приготовленного раствора.

Вместе с тем, следует отметить, что производители 3-х других наиболее активно продаваемых препаратов принимают меры по повышению конкурентоспособности: степень чистоты, активность препаратов по данным паспортов качества значительно отличается от стандартных требований производителя. Так, количество примесей в Веро-ванкомицине (серия №70707) в 3 раза ниже, чем допустимая норма производителя. Для Ванкомицина-Тева приведено микроскопическое определение механических примесей, хотя это и не является для препарата обязательным.

Источник