Чем можно поднять гемоглобин в крови при онкологии после химиотерапии
Мифы и правда о химиотерапии
Миф 1: химиотерапия малоэффективна
В поддержку этого мнения ссылаются на цитируемое в интернете исследование профессора Гарвардского университета Джона Кэрнса, якобы опубликованное в «Scientific American» и в «Журнале клинической онкологии» в 2004 году, о том, что на самом деле химиотерапия помогает лишь 2,3-5% случаев (комментарий об источнике см. в конце нашего материала). Зато именно «химия» вызывает «сопротивление опухоли, которое выражается в метастазах».
Чтобы говорить об эффективности химиотерапии «при раке», надо уточнить, что понятие «онкология» включает в себя множество разных заболеваний.
Есть нейробластома у детей или хорионкарцинома матки. Их можно полностью излечить именно с помощью химиотерапии. Излечение означает, что у человека нет рецидивов в течении 5 лет.
Есть опухоли, высокочувствительные к химиотерапии – саркома Юинга, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря. С помощью химиотерапии они поддаются контролю — возможно излечение, как минимум, можно добиться длительной ремиссии.
Есть промежуточная группа – рак желудка, рак почки, остеогенная саркома, при которых уменьшение опухоли от химиотерапии происходит в 75-50% случаев.
А есть рак печени, поджелудочной железы. Эти опухоли малочувительны к лекарственной терапии, но к ним сейчас применяют другие методы лечения – оперируют или облучают. И еще есть рак крови – понятие, которым пациенты называют острые лейкозы и лимфомы. Они вообще развиваются по другим законам.
Даже при запущенной стадии рака с метастазами, прогноз очень сильно зависит от того, какой у вас конкретно подтип опухоли. Например, гормоночувствительный подтип рака молочной железы даже с метастазами контролю поддается очень хорошо. Поэтому делать какие-то выводы о «химиотерапии при раке в целом» — некорректно.
В последнее время подход к лечению онкологических пациентов всё больше индивидуализируется. Совсем давно говорили: «У вас рак – какой ужас!», — потом: «У вас рак определенного органа – это плохо». А сейчас врач внимательно посмотрит на «паспорт» опухоли из гистохимических и иммунногенетических маркеров и характеристики опухоли, которую пациенту выдали при гистологическом исследовании (такое изучение опухоли теперь входит в стандарты обследования) и в зависимости от этого выберет тактику лечения.
Я не нашла подтверждающей информации, что врачи с такими именами (они есть, но они не онкологи) высказали такое мнение.
Сегодня Россия, как Европа и США, переходит к стандартам доказательной медицины. В этой системе все доказательства оцениваются по определенной шкале. И меньше всего доверия — аргументам из серии «профессор Иванов (или профессор Смит) сказал». Более серьезный уровень аргументов – метаанализы, то есть объединение нескольких, уже проведенных маленьких исследований в одно, когда их результаты складывают и считают вместе.
Химиотерапия – это лечение. И, как у всякого лечения, у нее бывают побочные эффекты. Они бывают от любых лекарств, они бывают после хирургических операций. Сама химиотерапия тоже бывает разной в зависимости от цели. Предоперационную химиотерапию применяют до хирургической операции, чтобы максимально уменьшить размер опухоли и сделать хирургическое вмешательство максимально щадящим.
Цель постоперационной «химии» – убрать отдельные опухолевые клетки, которые еще могут циркулировать в организме.
А бывает химиотерапия паллиативная. Ее применяют, когда опухоль запущена, со множественными метастазами, и вылечить больного невозможно, но возможно затормозить дальнейшее прогрессирование и попытаться контролировать опухоль. В этом случае химиотерапия призвана подарить пациенту время, но, как правило, она сопровождает его до конца. И тогда может создаться впечатление, что пациент умер не от рака, а от «химии», хотя это не так.
Кроме того, при предоперационной или послеоперационной «химии» часто врачи наблюдают пациента не только в тот момент, когда он получает капельницы с препаратами, но и между курсами. Поэтому смертельные случаи от побочных эффектов редки.
Миф 3: химиотерапия непоправимо «сажает» печень, кровь, нервы
Главный механизм действия химиопрепаратов – воздействие на механизм деления клетки. Клетки раковых опухолей очень быстро делятся, поэтому, воздействуя на деление клеток, мы останавливаем рост опухоли.
Но, помимо опухоли, в организме много других быстро делящихся клеток. Они есть во всех системах, которые активно обновляются, — в крови, в слизистых. Те химиопрепараты, которые воздействуют не выборочно, действуют и на эти клетки.
Основные осложнения химиотерапии:
— падение показателей крови
— поражения печени
— изъязвление слизистых и связанные с этим тошнота и понос
— выпадение и ломкость ногтей.Такой эффект объясняется тем, что цитостатическая химиотерапия действует не только на клетки опухоли, но на все быстроделящиеся клетки организма.Также у отдельных препаратов, которые оказывают на организм токсичное действие, бывают специфические осложнения. (Часть препаратов химиотерапии сделана на основе платины – это тяжелый металл).
Токсичные препараты химиотерапии могут вызвать ряд неврологических симптомов – головные боли, бессонницу или сонливость, тошноту, депрессию, спутанность сознания. Иногда возникает ощущение онемения конечностей, «мурашки». Эти симптомы проходят после прекращения действия препарата.
После химиотерапии у пациента ожидаемо падают показатели крови. Обычно пик падения приходится на седьмой-четырнадцатый день, потому что «химия» как раз подействовала на все клетки, которые были в периферической крови, а новые костный мозг выработать еще не успел. Падение происходит в зависимости от препарата, который применялся; одни из них действует преимущественно на тромбоциты, другие – на лейкоциты и нейтрофилы, третьи – на эритроциты и гемоглобин.
Химиотерапевтическое лечение проходит циклами. В зависимости от схемы химиотерапии, человек может получить, например, три дня капельниц химиотерапии, а следующие будут через 21 день. Этот промежуток называется «один цикл», он дается специально, чтобы организм пациента восстановился.
Перед каждым новым сеансом химиотерапии состояние пациента контролируют, смотрят, что было с ним в этот промежуток – делают клинический и биохимический анализ крови. Пока человек не восстановился, новый цикл лечения не начинается.
Если кроме снижения показателей крови до определенного уровня в промежуток между «химиями» ничего плохого не происходило — кровь восстановится сама. Чрезмерное падение тромбоцитов создает угрозу кровотечения, пациенту с такими показателями делают переливание тромбоцитарной массы. Если упали лейкоциты, которые отвечают за иммунитет, а человек заразился какой-то инфекцией, начался кашель, насморк, поднялась температура, — сразу назначают антибиотики, чтобы инфекция не распространилась. Обычно все эти процедуры делаются амбулаторно.
В перерывах между курсами химиотерапии пациента ведет онколог из районного онкодиспансера или поликлиники.
Перед самым первым циклом химиотерапии пациенту должны объяснить все возможные осложнения, рассказать про каждый препарат и его воздействие; и пациент может проконсультироваться со своим онкологом. Взвешивание рисков – отправная точка химиотерапии. Врач и пациент выбирают между повреждением, которое может принести химиотерапия, и преимуществом, которое может за ней последовать, — а именно – продление жизни порой на десятки лет.
Это – ключевой момент в принятии решения о необходимости применения химиопрепаратов: если мы понимаем, что при назначении того или иного лекарства процент успеха будет ниже, чем побочные эффекты, применять его просто нет смысла.
Миф 4: метастазы вырастают из «стволовых клеток рака», которые «химия» все равно не убивает
Причины возникновения метастазов у разных опухолей очень разные, как именно возникают метастазы, мы пока не знаем. Единственное, что мы знаем – «стволовых клеток рака» не бывает.
Опухоль в разных своих фрагментах и клетки метастазов – это очень неоднородное образование, там все клетки разные, они быстро делятся и быстро мутируют. Но в любом случае химиотерапия воздействует на все метастазы, где бы они ни были. Исключение – метастазы в головном мозге, куда проникают не все препараты. В этих случаях назначают особое лечение, либо особое введение препаратов – в спинномозговой канал. Бывают даже такие опухоли, у которых нельзя найти первичный очаг, — то есть, все, что мы видим в организме – это метастазы. Но лечение все равно назначают, и оно, во многих случаях, успешно проводится.
Миф 5: химиотерапия – метод, поддерживаемый фарминдустрией
Якобы давно есть препараты эффективнее, безвреднее и дешевле, но о них не говорят, боятся обвалить фармрынок.
Этот миф существует и по поводу других заболеваний, особенно это касается ВИЧ.
«Альтернативные препараты», которые принимают онкологические пациенты, в лучшем случае оказываются безобидными травками, от которых нет заметного действия. Увы, бывает хуже. Например, иногда пациенты начинают пить чудодейственные лекарства на основе смеси разных масел, а ведь масло – это очень тяжелый продукт для печени. В итоге пациент буквально вызывает у себя воспаление печени, и мы не можем начать цикл химиотерапии, потому что «химия» на печень тоже воздействует. И хорошо, если пациент хотя бы рассказывает нам, что он принимал, и мы можем понять, что так ухудшило ситуацию. Но лечение в итоге откладывается, эффективность его понижается. Кроме того, ряд новых лекарств для лечения, например, рака молочной железы, сейчас основан на растительных компонентах. Например, препарат трабектедин содержит специальным образом обработанную вытяжку из морских тюльпанов. Так что иногда препараты, которые пациенты принимают в ходе официального лечения, сами по себе – «природные».
Что до «гигантских денег фарминдустрии», часть препаратов химиотерапии, например, метотрексат, — это очень старые, давно разработанные лекарства, они стоят буквально копейки. Никаким «обвалом» или «подъемом отрасли» уменьшение или увеличение их производства не грозит.
В любом случае препараты для лечения онкологических заболеваний пациенты в России получают бесплатно.
Новые лекарства при раке
В последнее время в дополнение к цитостатикам – препаратам химиотерапии, которые действовали на весь организм целиком, появились новые препараты. Это – новое поколение препаратов химиотерапии – таргетные препараты и лекарства, основанные на принципиально ином принципе действия – иммунопрепараты.
Таргетный препарат – это лекарство, воздействующее не на весь организм, а адресно на клетки опухоли. При этом важно – молекулы конкретного таргетного препарата могут присоединиться к рецепторам клетки только определенного вида опухоли. Конкретный подтип опухоли определяется генетическим анализом во время молекулярно-генетического исследования.
Иммунопрепараты воздействуют на иммунную систему организма и иммунные механизмы опухоли в её ядре. В результате в организме активизируется собственный иммунитет, который начинает бороться с раковыми клетками.
Сравнительно новый метод — гормонотерапия, но здесь круг показаний еще уже – опухоль должна быть гормоночувствительная. Считается, что на гормонотерапию лучше всего реагируют опухоли молочной железы и предстательной железы, хотя и здесь гормоны можно использовать только при определенных показаниях.
Кстати, с гормонотерапией связан еще один миф: чаще всего она используется в форме таблеток, и пациенты считают, что таблетки – это «не лечение» при такой болезни, как рак.
Можно ли обойтись без химиотерапии
Катерина Коробейникова. Фото: Ольга Молостова
Без химиотерапии, одними гормонами иногда лечат, например, рак молочной железы. Хотя понятно, что гормоны тоже небезобидны, от них бывают свои осложнения.
Вместе с тем надо понимать: мы изобретаем новые препараты, но и раковые клетки мутируют и к ним приспосабливаются. Даже у пациента, которому раньше лечение без «химии» помогало, опухоль может спрогрессировать и стать нечувствительной к лекарствам, которые сдерживали ее рост. В этом случае химиотерапия применяется как экстренное лечение.
Например, пациентка с раком молочной железы долгое время принимает гормоны, и опухоль не растет. Внезапно она чувствует слабость, появляются метастазы в печени. В этом случае мы проводим несколько циклов химиотерапии, возвращаем организм в состояние, когда опухоль вновь начинает реагировать на гормоны, и тогда пациентка возвращается к прежней схеме лечения.
Совсем без химиотерапии на нынешнем уровне развития онкологии мы не обойдемся. Но при этом развивается «сопроводительное лечение» — вместе с химиотерапией пациент получает целый набор лекарств, ослабляющих тошноту, ускоряющих восстановление клеток крови и нормализующих стул. Так что неприятные побочные эффекты химиотерапии удается значительно ослабить.
Сомнительный источник
Об исследовании «профессора Гарвардского университета Джона Кэрнса», которое озвучивает миф 1: химия малоэффективна, я слышу впервые. Единственный практикующий врач по имени Джон Кернс, которого удалось найти в интернете, — это невролог-радиолог, который занимается проблемами головного мозга, а про химиотерапию вообще ничего не писал.Возможно, речь идет о британском враче Джоне Кернсе (John Cairns), с 1991 года на покое – он 1923 года рождения. Кернс — автор книг «Рак: Наука и Общество» (1978) и «Вопросы жизни и смерти: взгляды на здравоохранение, молекулярную биологию, рак и перспективы человеческого рода» (1997). Годы работы Джона Кернса говорят о том, что он ссылался на статистику выживаемости 1970-1980-х годов, и публиковаться в научных журналах в начале 2000-х не мог.Если речь идет об этом Джоне Кернсе, то мы можем говорить лишь об устаревших исследованиях в онкологии: с 1970-х годов эффективность лекарств сильно изменилась.«Журнал клинической онкологии» в число современных авторитетных изданий не входит.
Четыре стратегии лечения анемий у онкологических больных в России
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 28.06.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., Белоусов Д.Ю. Четыре стратегии лечения анемий у онкологических больных в России. Качественная Клиническая Практика. 2008;(2):71-78.
Введение
Доказано, что развитие анемии и, как следствие – гипоксии провоцирует усиление опухолевого ангиогенеза и стимулирует рост опухоли. Фактор наличия у пациента анемии снижает вероятность достижения эффекта лучевой терапии более чем в 2 раза [8], а вероятность достижения эффекта химиотерапии более чем в 1,5 раза [20]. Анемия существенно увеличивает риск смерти у онкологических пациентов [9].
Развитие анемии значительно ухудшает качество жизни онкологических больных, вызывая слабость, снижение физической и психической активности. Большинство онкологических больных признают слабость своей основной жалобой. Слабость приводит к снижению работоспособности, ежемесячные потери дней работоспособности составляют 2,5-4,2 рабочих дня [6]. Наличие у пациента анемии увеличивает общие расходы на лечение онкологических пациентов в 1,6 раза, количество дней, проведённых в стационаре – более чем в два раза, число лекарственных назначений – на 34% [14].
Гемотрансфузия, или переливание эритроцитарной массы – наиболее широко распространённый в нашей стране метод коррекции анемии. Известно, что гемотрансфузия незаменима при угрожающих жизни состояниях (острой кровопотере, глубокой анемии), однако она даёт краткосрочный эффект и не обеспечивает длительной коррекции уровня гемоглобина [18].
Частое проведение гемотрансфузий существенно увеличивает риск возникновения побочных реакций (некорректные переливания компонентов крови, острые и отсроченные трансфузионные реакции, вирусные инфекции и т.д.). Так, по данным Williamson et al. частота побочных эффектов при проведении гемотрансфузий составляет 6% [23].
Вместе с тем, в РФ существует нехватка донорской крови [2, 3]. В таких условиях альтернативной стратегией лечения в большинстве случаев может быть применение более доступных эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП).
В настоящее время в Российской Федерации официально зарегистрированы и доступны для клинического использования следующие препараты класса ЭСП: рекомбинантный человеческий эритропоэтин a и b (рчЭПО) и следующего поколения – дарбэпоэтин. В группе рчЭПО зарегистрированы оригинальные эритропоэтины и их биофармацевтические аналоги (биоаналоги): эритропоэтин-a (Эпрекс, Эпокрин, Эпокомб и др.) и эритропоэтин-b (Рекормон, Веро-эпоэтин, Эпостим, Эритростим и другие).
Однако, биофармацевтические аналоги, вследствие большого размера молекулы и невозможности точного воспроизводства технологии, не являются точной копией оригинального биофармацевтического препарата (биопрепарата), а поэтому имеют значительные отличия в плане структуры, иммуногенности, биологической активности и эффективности, и даже могут содержать бактериальные эндотоксины. Вследствие наличия высокой вероятности развития у пациента аутоиммунных реакций, перевод пациента с одного биопрепарата на другой представляет серьёзный риск для пациента [1]. Поэтому для сравнительного анализа нами были выбраны три оригинальных ЭСП (Эпрекс, Рекормон и Аранесп) с доказанной клинической эффективностью и безопасностью.
Эпрекс (компания Янссен-Силаг) рекомбинантный человеческий эритропоэтин-a, очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз. Эпрекс воздействует на митоз и дифференцировку клеток-предшественников. По биологическим свойствам он не отличается от нативного человеческого эритропоэтина. Период полувыведения Эпрекса при внутривенном введении составляет 5-6 часов, при подкожном – 24 часа, достигая своего максимума через 12-18 часов.
Начальная доза Эпрекса составляет 150 Ед./кг 3 раза в неделю подкожно. Если после 4 недель лечения имеет место повышение уровня гемоглобина на 1 г/дл, то на протяжении последующих 4 недель дозу препарата следует увеличить до 300 Ед./кг 3 раза в неделю. Если после 4 недель терапии уровень гемоглобина повышается менее чем на 1 г/дл, лечение следует прекратить ввиду отсутствия эффекта.
В поддерживающую фазу лечения Эпрексом следует придерживаться следующих рекомендаций. Если уровень гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл в течение месяца, дозу препарата необходимо уменьшить на 25%, а при превышении уровня 14 г/дл следует приостановить лечение до снижения содержания гемоглобина ниже 12 г/дл и затем продолжить введение Эпрекса в дозе на 25% ниже первоначальной. Для повышения эффективности терапии Эпрексом необходимо оценить запасы железа в плазме перед началом лечения. Для всех больных, у которых уровень ферритина в плазме составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительное пероральное назначение железа из расчёта 200-300 мг/сут.
Противопоказаниями к назначению Эпрекса являются: неконтролируемая артериальная гипертензия, выраженные нарушения в системе свертывания крови, острая инфекция, значительные функциональные нарушения печени, гемоглобинопатии.
Критериями эффективности терапии Эпрексом считаются, в первую очередь, улучшение показателей качества жизни больных, повышение уровней гемоглобина и гематокрита, уменьшение потребности в гемотрансфузиях, а также увеличение эффективности проводимого лечения и показателей общей выживаемости.
Рекормон (компания Ф.Хоффманн-Ля Рош) – рекомбинантный эритропоэтин-b, идентичный человеческому, обеспечивающий гибкий и экономичный метод эффективного лечения анемии в сочетании с высоким профилем безопасности и отличной переносимостью.
Благодаря использованию Рекормона значительно сокращается необходимость в проведении гемотрансфузий, которые на сегодняшний день являются наиболее распространённым методом коррекции анемии. Так, согласно многочисленным исследованиям, использование Рекормона позволяет восстанавливать нормальный уровень гемоглобина и исключать необходимость в заместительных гемотрансфузиях у онкологических больных, страдающих анемией. При этом наблюдается значительное улучшение качества жизни этих больных; значительно снижается риск заражения вирусными инфекционными заболеваниями, такими как ВИЧ и гепатит С, который существует при коррекции анемии с помощью гемотрансфузий.
Рекормон позволяет соблюдать дозовый режим химио- и радиотерапии, что способствует повышению эффективности терапии, а удобное устройство для введения и индикации препарата (шприц-ручка) позволяет индивидуализировать лечение и значительно улучшить качество жизни пациентов.
Аранесп (компания Амджен) – дарбэпоэтин-a в отличие от эритропоэтинов a и b химически отличается от природного эритропоэтина и содержит дополнительные гликозилированные участки. Молекула эритропоэтина имеет четыре сайта гликозилирования, к которым могут прикрепляться углеводные нити, содержащие на своих окончаниях остатки сиаловой кислоты. Число остатков сиаловой кислоты на одну молекулу эритропоэтина в физиологических условиях колеблется от 4 до 14. Разная степень гликолизации и, соответственно, наличие разного числа остатков сиаловой кислоты в составе молекулы, обеспечивает наличие различных изоформ эритропоэтина, которые различаются длительностью периода полужизни и степенью сродства к рецептору. При создании молекулы дарбэпоэтина руководствовались гипотезой, что модификация молекулы в виде увеличения числа остатков сиаловых кислот и степени гликолизации приведёт к достижению оптимального соотношения между активностью и периодом полужизни, что позволит назначать его с увеличенными интервалами между введениями. Молекула дарбэпоэтина, так же как и молекула эритропоэтина, состоит из 165 аминокислот, однако в позициях 30 и 88 (вне участков связывания с рецептором) аминокислоты были заменены на аспарагин. Это обеспечило дополнительные сайты для гликолизации, а число остатков сиаловой кислоты увеличилось до 22. Снижение сродства к рецепторам с лихвой покрывается более длительным период воздействия на них, что подтверждает наличие оптимального баланса между степенью сродства к рецептором и периода циркуляции. Исследования подтвердили более высокую активность Аранеспа in vivo. В работе Claspy J. с соавт. (2003 г.) [10] изучалась фармакокинетика дарбэпоэтина у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, при подкожном введении. Период полужизни в сыворотке для Аранеспа п/к составил 73,7 часа, что примерно в три раза дольше, чем период полужизни при п/к введении эритропоэтинов (24 часа для эритропоэтина-a и 13-28 часов для эритропоэтина-b). Эти данные были подтверждены и в других исследованиях: пик сывороточной концентрации после п/к введения Аранеспа онкологическим больным, получающим химиотерапию, отмечен через 94,5 часов [15]. Была также показана эквивалентность доз Аранеспа при подкожном и внутривенном введении, что отличает его от эритропоэтинов, требующих больших доз при внутривенном введении по сравнению с подкожным.
Для подтверждения возможности более редкого дозирования проводили сравнительные исследования различных схем введения Аранеспа (1 раз в неделю, 1 раз в две недели, 1 раз в три недели и 1 раз в 4 недели). Равная эффективность Аранеспа 1р/нед и 1р/3нед (высший уровень доказательности по данным EORTC) послужила основанием для официальной регистрации обоих режимов. Существуют прямые сравнительные исследования разных режимов рчЭПО против более редкого введения Аранеспа. Например, прямое сравнительные исследование, показавшее, что эффективность Аранеспа в фиксированной дозе 200 мкг 1 раз в 2 недели не уступает эффективности рчЭПО в дозе 40.000МЕ 1 раз в неделю [11]. Эти же режимы сравнивались и в работе Schwartzberg с соавт. [19].
Программа клинического исследования дарбэпоэтина-a у онкологических больных, получающих химиотерапию, включала 8 базовых исследований. Всего в них было включено 1615 онкологических больных с анемией, из них 1512 больных получали химиотерапию, а 103 больных – не получали. Из числа исследуемых больных получили Аранесп 1139 пациентов, 391 – плацебо и 85 – рчЭПО. Результаты исследований подтвердили высокий гемопоэтический ответ (74-85%) при двух утвержденных режимах (как 1р/нед, так и 1р/3нед).
В клиническом исследовании III фазы было проведено изучение эффективности назначения дарбэпоэтина-a 1 раз в неделю у больных раком легкого, получавших платиносодержащие режимы химиотерапии. 314 больных были рандомизированы в группы, получавшие дарбэпоэтина-a (2,25 мкг/кг c повышением дозы, при необходимости, до 4,5 мкг/кг) 1 раз в неделю в течение 12 нед или плацебо. Среди 156 больных, получавших дарбэпоэтин, увеличение дозы до 4,5 мкг/кг из-за недостаточного повышения Hb ( 11 г/дл)