Чем можно поднять тромбоциты в крови

Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения

Тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 150×10 9 /л, которое сопровождается увеличением риска кровотечений. Одной из причин тромбоцитопении могут быть лекарственные средства (ЛС), в том числе некоторые антимикробные препараты, антиагреганты, хинины, нестероидные противовоспалительные препараты, антиконвульсанты, анальгетики, химиотерапевтические средства, иммунодепрессанты и др. Распространенность лекарственно-индуцированной тромбоцитопении составляет 10 случаев на 1 млн человек в год. К факторам риска относят длительность приема и дозу препарата, старческий возраст и межлекарственное взаимодействие. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение антител к гликопротеинам тромбоцитов и тромбоцитассоциированного IgG. Профилактика лекарственно-индуцированной тромбоцитопении предполагает отказ от применения ЛС, ассоциированного с высоким риском ее развития, или его замену на другой препарат, не дающий такого побочного эффекта. Если полностью отказаться от приема препарата невозможно, необходимо свести к минимуму риск развития тромбоцитопении, снизив дозировку препарата, либо назначить коррекционную терапию.

В 1998 году N. George и соавт. опубликовали обширный список лекарственных средств (ЛС), вызывающих тромбоцитопению [4], который постоянно обновляется и дополняется [5]. Классы ЛС, лечение которыми может сопровождаться тромбоцитопенией, включают в себя хинины, антимикробные препараты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиконвульсанты, анальгетики, гепарин, химиотерапевтические ЛС, иммунодепрессанты и др. (табл. 1) [6].

Эпидемиология

Хотя тромбоцитопения является побочным эффектом многих ЛС, она наблюдается все же редко. Точная частота лекарственноиндуцированной тромбоцитопении неизве ст на, но приблизительно составляет 10 случаев на 1 млн человек в год [3,6]. Риск развития тромбоцитопении варьируется в широких пределах и зависит от конкретного препарата. Например, при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом) риск тромбоцитопении достигает 38 случаев на 1 млн пациентов, а при приеме хинина или хинидина – 26 случаев на 1 млн пациентов [6].

Механизмы развития тромбоцитопении

Выделяют иммунологические и неиммунологические механизмы развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Механизмы лекарственно-индуцированной тромбоцитопении [6,12,17,18,21,21-25,28,52,54-55,90]

Лекарственные средства	Механизм
Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан	Лекарственно-зависимое распознавание Fab фрагмента и неоэпитопа ГПIIb/IIIa
Хлорамфеникол, линезолид	Нарушение митохондриального дыхания
Соли золота, прокаинамид	Аутоантитела
Гепарин, низкомолекулярный гепарин	Антитела, направленные против эпитопа, сформированного комплексом гепарина и ФТ4
Хинин, хинидин, сульфаниламиды, НПВП, ацетаминофен (парацетамол)	Образование сложного эпитопа
Вальпроевая кислота, амиодарон	Неидиосинкразический дозо-зависимый
Ванкомицин	Ванкомицин-зависимые антитела против ГП IIb/IIIa

Тирофибан и эптифибатид взаимодействуют на ГПIIb/IIIa с сайтом связывания аминокислотного фрагмента аргинин-глицин-аспарагиновая кислота и тем самым служат антагонистами связывания фибриногена и, соответственно, агрегации тромбоцитов [31]. Лекарственно-зависимые антитела могут распознавать несколько эпитопов благодаря конформационным изменениям, присущим тирофибану и эптифибатиду [31,33]. Как возможные причины тромбоцитопении рассматриваются и другие механизмы, не связанные с аутоиммунными реакциями, однако точный механизм ее развития остается неизвестным [31].

Клиническая картина, лабораторная диагностика и дифференциальный диагноз

Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения обычно развивается в течение 1-2 недель после приема ЛС, однако симптомы могут возникнуть и непосредственно после введения препарата (табл. 3). У пациентов наблюдаются петехии, экхимозы и пурпура, а также носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен и гематохезия. Риск развития кровотечений у пациентов с лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, не ассоциированной с приемом гепарина, составляет в среднем 9%, а связанная с ним смертность – 0,8% [4,5]. У половины пациентов с ГИТ наблюдают развитие тромботических осложнений [56], причем венозные тромбозы, в частности тромбоэмболия легочной артерии, встречаются чаще артериальных. Риск возникновения тромботических осложнений сохраняется в течение несколько недель после восстановления количества тромбоцитов [56]. ТТП ассоциируется с развитием инсульта, инфаркта миокарда и почечной недостаточности. При отсутствии лечения смертность пациентов с ТТП составляет около 90% [40,41]. Считается, что плазмаферез при хинин-индуцированной ТТП увеличивает выживаемость с 25% до 100% [49], однако неврологические симптомы и почечная недостаточность могут сохраняться после лечения [45].

ТАБЛИЦА 3. Клинические проявления лекарственно-индуцированной тромбоцитопении [6,22,52]

Общие проявления	Тромбоцитопения средней степени тяжести	Тяжелая тромбоцитопения	ГИТ – специфические симптомы
Озноб, головокружение, усталость, лихорадка, тошнота, рвота	Экхимозы, микрогематурия, петехии, пурпура	Носовое кровотечение, пурпура кровоточивость десен, макрогематурия, кровянистый стул, меноррагия, забрюшинное кровотечение	Анафилаксия, гангрена, некроз кожи, тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболия легочной артерии

Поскольку ГИТ в прогностическом плане является неблагоприятным состоянием и представляет собой одну из важнейших проблем в сфере интервенционной кардиологии и интенсивной терапии пациентов кардиологического профиля, то актуальным является внедрение в клиническую практику стандартизированной системы оценки риска возникновения ГИТ. Для характеристики признаков ГИТ может быть использована шкала 4Т: (1) относительное снижение количества тромбоцитов; (2) время начала снижения количества тромбоцитов; (3) наличие или отсутствие тромбоза; (4) другие причины. Каждый пункт оценивается в баллах от 0 до 2. Чем больше сумма баллов, тем выше риск возникновения ГИТ [22].

Большое значение в ранней диагностике лекарственно-индуцированной тромбоцитопении имеет информированность пациента, который(ая) должен(на) обращать внимание на необычные кровоподтеки, обильные или длительные менструации, длительное кровотечение из десен после чистки зубов или зубной нитью и продолжительное кровотечение из незначительного пореза. В таких случаях следует немедленно связаться со своим лечащим врачом.

Дифференциальный диагноз между снижением продукции тромбоцитов, увеличением деструкции тромбоцитов, секвестрацией тромбоцитов селезенкой или гемодилюцией, как правило, проводится с учетом результатов общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и гематокрит, исследования селезенки и данных трепанобиопсии костного мозга. Резкое снижение количества тромбоцитов может указывать на их массивное разрушение различного генеза. Снижение числа мегакариоцитов в биоптате костного мозга и наличие панцитопении свидетельствует о развитии тромбоцитопении по гипопродуктивному типу. Спленомегалия может приводить к развитию тромбоцитопении на фоне перераспределения кровотока в сосудистых бассейнах селезенки. Гемодилюция может быть результатом введения растворов коллоидов, кристаллоидов или продуктов тромбоцитов, что приводит к относительной тромбоцитопении. Следует учитывать, что тромбоцитопения, развивающаяся на фоне терапии ЛС, которые могут вызывать снижение количества тромбоцитов крови, не всегда связана именно с приемом подобных препаратов.

Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения чаще является диагнозом исключения. Список для дифференциального диагноза обширен и включает такие заболевания, как острый лимфоидный лейкоз, острый миелолейкоз, апластическую анемию, хроническую печеночную недостаточность, хронический лейкоз, нарушение кроветворения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, заболевания печени, ВИЧ-инфекцию, иммунную (идиопатическую) тромбоцитопеническую пурпуру, введение катетера в легочные артерии, лимфомы, метастазы, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные синдромы, беременность, протезирование клапанов, псевдотромбоцитопению, сепсис, спленомегалию, васкулиты [22, 34,52].

Лабораторное подтверждение лекарственно-индуцированной тромбоцитопении вызывает большие слож ности из-за отсутствия лекарственно-зависимых антитромбоцитарных антител для тестирования. Необходимо тщательно оценить данные истории болезни пациента с тромбоцитопенией, чтобы определить все возможные причины ее развития, в том числе связь с лекарственной терапией. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение ГП-специфических антител к тромбоцитам и лекарственно-индуцированного увеличения тромбоцит-ассоциированного IgG [52]. При ГИТ определяют секрецию тромбоцитами C-серотонина или антитела к комплексу ФТ4-гепарин. Прог нос тическая ценность положительных результатов данных анализов составляет 89-100% и 10-93%, соответственно [21,52], а прогностическая ценность отрицательных результатов – 80% и 95%, [21].

Факторы риска

Факторы риска развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении отличаются при применении разных ЛС [53]. Так, риск развития тромбоцитопении зависит от концентрации в плазме такролимуса, циклоспорина, сиролимуса и вальпроевой кислоты [41,48]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне применения вальпроевой кислоты увеличивается при использовании ее в дозе более 1000 мг/сут, сопутствующем применении ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов старческого возраста [54]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении при лечении линезолидом ассоциируется с длительностью терапии (более 2

недель) [55]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне использования гепарина или НМГ увеличивается при наличии в анамнезе ГИТ и предшествующем (особенно в течение предыдущих 100 дней) использовании этих препаратов [56]. У паци ентов, получающих ингибиторы фибриногена, вероятность развития тромбоцитопении выше при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или гепарина, а также при проведении внутриаортальной баллонной контрпульсации [35,36].

Профилактика и лечение

Многие часто назначаемые препараты могут вызывать лекарственно-индуцированную тромбоцитопению, поэтому ее профилактика является сложной задачей. В отличие от тромбоцитопении, ассоциированной с приемом многих других ЛС, тромбоцитопения, вызванная химиотерапевтическими препаратами, предсказуема, что позволяет избежать резкого снижения числа тромбоцитов в крови путем коррекции доз ЛС. Для лечения тяжелой тромбоцитопении, развивающейся на фоне химиотерапии, может быть использован опрелвекин (интерлейкин-11), который способствует росту и дифференцировке мегакариоцитов [57,58]. Его назначают в дозе 50 мкг/кг один раз в сутки подкожно спустя 6-24 часа после завершения химиотерапии (не более 21 дня). Терапия препаратом должна быть прекращена, как минимум, за два дня до очередного курса химиотерапии. В Российской Федерации этот препарат не зарегистрирован.

В случае развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении необходимо прекратить прием ЛС, предположительно вызывающего тромбоцитопению. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню относительно быстро – в среднем в течение 7 дней (от 1 до 30 дней) [3].

У всех пациентов, получающих нефракционированный гепарин или НМГ, необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови на 4-й и 14-й день терапии. Главная цель лечения ГИТ – предотвратить развитие тромботических осложнений путем снижения активации тромбоцитов и тромбина с помощью прямых ингибиторов тромбина (лепирудин, бивалирудин и аргатробан) или гепариноидов (анапароид) [21,59]. НМГ не следует назначать пациентам с ГИТ, учитывая высокую перекрестную реактивность с ФТ4 и антителами к гепарину [22,59]. Назначение варфарина возможно после разрешения тромбоцитопении, т.е. увеличения их количества >150000 × 10 9 /л). Если симптомы ГИТ не сохраняются до начала терапии варфарином, то может возникнуть молниеносная венозная гангрена конечности [22,52,60,61]. Прямые ингибиторы тромбина непосредственно связывают и инактивируют тромбин без участия антитромбина. Перекрестная реактивность между гепарином и прямыми ингибиторами тромбина отсутствует. Прямые ингибиторы тромбина и гепариноиды имеют короткий период полувыведения (25-80 мин) [22,56].

Лепирудин представляет собой рекомбинантное производное гирудина (т.е. белка пиявок). Препарат одобрен FDA для лечения ГИТ и связанных с ней тромбоэмболических осложнений. В опасных для жизни ситуациях возможно введение болюсной дозы 0,2 мг/кг. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 0,10 мг/кг/ч. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) следует измерять каждые 4 часа, а затем каждые 4-5 периодов полувыведения ЛС [22,59]. Во многих исследованиях лечение лепирудином у пациентов с ГИТ приводило к снижению смертности, частоты тромбозов и ампутаций конечностей 62, но ассоциировалось с увеличением частоты кровотечений. Опубликованы сообщения об образовании антител к лепиридину при его повторном введении, а также после введения даже одной болюсной дозы, которое сопровождалось фатальными анафилактическими реакциями [64,65]. В связи с этим повторное введение препарата не рекомендуется.

Бивалирудин является синтетическим ингибитором тромбина и одобрен для применения при чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с ГИТ или повышенным риском ее развития [21]. Период полувыведения бивалирудина короче, чем лепирудина (25 и 80 мин, соответственно). Препарат подвергается фер ментативному метаболизму, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью необходима лишь незначительные коррекция дозы [21,22,52]. При лечении ГИТ требуется болюсная доза, начальная скорость инфузии составляет от 0,15 до 0,2 мг/кг/ч, а при наличии почечной недостаточности – 0,03-0,1 мг/кг/ч. Необходимо контролировать АЧТВ, которое должно быть в 1,5-2,5 раза выше по сравнению с исходным уровнем [54,55].

Аргатробан также является прямым ингибитором тромбина [66] и используется для лечения и профилактики тромбозов у пациентов с ГИТ. Болюсная доза не требуется, а начальная скорость инфузии составляет 2 мкг/кг/мин. Для достижения целевых уровней АЧТВ дозы могут варьироваться от 0,5 до 2 мкг/кг/мин. В отличие от других прямых ингибиторов тромбина, аргатробан метаболизируется в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью (7-11 баллов по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 0,5 мкг/кг/мин. Препарат противопоказан пациентам с повышенной активностью аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы 69. АЧТВ следует поддерживать на уровне в 1,5-3 раза выше нормы. В клинических исследованиях у пациентов с ГИТ лечение аргатробаном приводило к снижению частоты тромботических осложнений [22,68,69].

Для лечения ГИТ также используется данапароид, который относится к группе гепариноидов [70]. Механизм действия препарата заключается в ингибировании активации фактора X через антитромбин [71].

Опыт применения пероральных антикоагулянтов прямого действия у пациентов с ГИТ ограничивается отдельными клиническими случаями, что не позволяет рекомендовать их использование для лечения этого состояния [72].

Тромбоцитопения является хорошо известным побочным эффектом химиотерапии. В зависимости от режима химиотерапии и количества предыдущих циклов количество тромбоцитов обычно постепенно возвращается к норме [73]. Однако в определенных ситуациях может потребоваться трансфузия тромбоцитной массы 73. Эксперты Американского общества клинических онкологов рекомендует проводить ее пациентам без признаков активного кровотечения, когда количество тромбоцитов снижается 9 /л [75]. При некоторых онкологических заболеваниях, таких как колоректальный рак, рак мочевого пузыря и меланома, трансфузия тромбоцитной массы возможна и при более высоком количестве тромбоцитов в крови [76]. Для безопасного оперативного вмешательства количество тромбоцитов должен быть не менее 40-50 × 10 9 /л [77]. Трансфузия тромбоцитной массы может сопровождаться лихорадкой, аллергическими реакциями, аллоиммунизацией и инфекциями [73] и не рекомендуется пациентам с ГИТ [78].

Глюкокортикостероиды (ГКС), например, метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 8 ч или преднизолон в дозе до 1 мг/кг/сут внутрь, и высокие дозы внутривенного иммуноглобулина применяли для лечения лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, хотя польза их убедительно не доказана [73,79]. Часто бывает трудно провести дифференциальный диагноз между иммунной ТТП и лекарственно-индуцируемой тромбоцитопенией. Поскольку ГКС оказались полезными при лечении иммунной ТТП, их рекомендуют использовать, по крайней мере, до тех пор, пока не будет исключен этот диагноз [3]. Пациентам с иммунной ТТП может быть также назначен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 г/кг/сут [80]. У пациентов с тромбоцитопенией изучалась эффективность ромипластина и элтромбопага, которые регулируют синтез мегакариоцитов и тромбоцитов 81, однако их польза при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении не установлена. Эти препараты могут применяться при хронической иммунной ТТП [84].

Заключение

В случае развития тромбоцитопении необходимо помнить о возможной ее ассоциации с приемом ЛС. Целесообразно провести анализ всех лекарственных назначений и при необходимости скорректировать схему фармакотерапии.

Источник

С эволюционной точки зрения клеточные медиаторы гемостаза и иммунной защиты не всегда были разделены. У беспозвоночных тип клеток, называемый гемоцитом, защищает хозяина от вторжения микробов, и эта же клетка также предотвращает потерю «крови» (т.е. гемолимфы) при повреждении, вызывая коагуляцию. У высокоразвитых видов гемостаз и иммунный ответ разделены, и лейкоциты возобновляют функции иммунного ответа, в то время как тромбоциты поддерживают гемостаз.

После эритроцитов тромбоциты являются второй по численности популяцией клеток в крови. Обычное количество тромбоцитов колеблется от 150000 до 450000 тромбоцитов на микролитр. Тромбоцитопения, которая представляет собой снижение количества тромбоцитов, вызванное либо снижением выработки тромбоцитов, либо увеличением разрушения тромбоцитов, связано с повышенным риском кровотечения.

Вирусы могут модулировать выработку тромбоцитов на разных этапах развития. Они способны влиять на профиль цитокинов хозяина, что приводит к изменению продукции ТРО в печени. Примеры этого включают в себя: вирус иммунодефицита обезьян (SIV), который запускает продукцию TPO посредством активизации фактора роста опухоли (TGF); вирус герпеса человека 6, который может препятствовать образованию колоний мегакариоцитов, индуцируемых ТРО; вирус герпеса человека 7, который ухудшает выживание и дифференцировку мегакариоцитов. Некоторые вирусы также напрямую влияют на выработку ТРО, разрушая ткани печени, как показано для вируса гепатита С. Результирующее снижение выработки ТРО приводит к задержке развития мегакариоцитов и снижению выработки тромбоцитов. Другие вирусы инфицируют стромальные клетки костного мозга и гематопоэтические стволовые клетки, что приводит к измененной выработке цитокинов и уменьшению числа клеток-предшественников, нарушая тем самым гематопоэз.

В течение десятилетий считалось, что эти две системы действуют независимо, но в последнее время эта концепция подвергается сомнению. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что границы между коагуляцией и иммунной защитой на самом деле не такие четкие, как первоначально предполагалось. Недавно была предложена новая концепция вовлечения иммунных клеток в гемостаз, называемая иммунотромбозом, которая предполагает функцию врожденных иммунных клеток при тромбозе. С другой стороны, важная роль тромбоцитов в иммунной реакции становится все более и более очевидным.

В 1882 году Биззозеро ( Bizzozero) открыл тромбоциты в качестве третьего морфологического элемента в крови и выяснил функцию этих клеток при гемостазе и тромбозе. Долгое время считалось, что тромбоциты и их содержание в гранулах в основном обеспечивают активацию системы коагуляции и рекрутирование других тромбоцитов для остановки кровопотери при повреждении. Было отмечено, что нежелательная активация тромбоцитов происходит в ответ на внутренние повреждения, например денудацию и эрозию поверхности эндотелия или разрыв атеросклеротической бляшки. Следовательно, предполагалось, что тромбоциты ответственны за стадии сердечно-сосудистых заболеваний, особенно, тогда, когда нестабильные тромбы закупоривают мелкие сосуды, тем самым нарушая снабжение кислородом целевых органов. Тем не менее, тромбоциты участвуют в гораздо большем количестве процессов, и они реагируют и взаимодействуют с гораздо большим количеством триггеров, чем первоначально предполагалось. Помимо своей центральной роли в гемостазе, тромбоциты модулируют воспалительные реакции и иммунные реакции путем прямого взаимодействия с лейкоцитами, а также эндотелиальными клетками и высвобождения растворимых медиаторов воспаления, которые усиливают рекрутирование лейкоцитов и запускают их активацию.

На сегодняшний день роль тромбоцитов в ответ на вторжение патогенов до конца не изучена. Взаимодействия тромбоцитов и микробов, по-видимому, полезны для хозяина из-за усиления иммунных реакций. Однако, предполагается, что взаимодействие тромбоцитов с патогенными микроорганизмами приносит пользу вирусу или бактериям, поскольку тромбоциты обеспечивают защиту от лейкоцитов, противовирусных агентов и антибиотиков. Кроме того, «липкость» тромбоцитов может ослаблять микроб-эндотелиальные взаимодействия и облегчать инфицирование с помощью механизмов, аналогичных тем, которые недавно были описаны для взаимодействий тромбоцитов с циркулирующими опухолевыми клетками.

Тромбоцитопения часто возникает после вирусных инфекций, и вирусы используют различные стратегии для снижения уровня циркулирующих тромбоцитов. Поскольку вирус-опосредованная тромбоцитопения часто является многофакторной и отличается между вирусными инфекциями, механизмы, с помощью которых вирусы запускают тромбоцитопению различны.

Передача сигналов извне через связывание рецептора способствует полимеризации актина и распространению тромбоцитов и, таким образом, может усиливать прикрепление вируса к эндотелиальным клеткам, но также способствует клиренсу тромбоцитов.

Однако тромбоциты активируются не только прямым взаимодействием с вирусами. Механизмы защиты хозяина в ответ на вирусные инфекции также могут приводить к активации тромбоцитов. Например, многие вирусные инфекции приводят к системному воспалению, которое, в свою очередь, запускает активацию тромбоцитов и уменьшает продолжительность жизни тромбоцитов. Среди прочего, инфекция вирусом гриппа, риновирусом и ЦМВ приводит к повышенной регуляции цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), в клетках-мишенях.

Несколько вирусных инфекций активируют каскад коагуляции посредством индукции экспрессии тканевого фактора (TF) в клетках-мишенях. Генерация тромбина активированным каскадом коагуляции вызывает активацию тромбоцитов и последующий клиренс посредством передачи сигналов рецептора, активирующего протеазу (PAR). PAR на тромбоцитах, эндотелиальных клетках и лейкоцитах являются важными модуляторами во время вирусных инфекций, которые модулируют врожденные иммунные ответы и оказывают положительное и отрицательное влияние на TLR-зависимые ответы.

Кроме того, было показано, что выработка B-лимфоцитами антител против некоторых вирусов влияет на выживание тромбоцитов. Эти антитела, которые обычно нацелены на поверхностные гликопротеины вирусов, проявляют перекрестную реактивность с поверхностными интергринами тромбоцитов, такими как GPIIb / IIIa или GPIb-IX-V. Эта так называемая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP) или тромбоцитопения, вызванная аутоантителами тромбоцитов, была описана для HCV, ВИЧ, CMV, EBV, хантавируса, вируса ветряной оспы, вирусов герпеса и тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса. Кроме того, разрушение тромбоцитов в ответ на вирусные инфекции может происходить из-за нарушения давления в воротной вене и повышенной секвестрации тромбоцитов увеличенной селезенкой, как в случае инфекции вирусом.

Тромбоцитопения, вызванная вирусом иммунодефицита человека, обусловлена ​​несколькими механизмами. Вкратце, ВИЧ приводит к нарушению выживания мегакариоцитов костного мозга и их предшественников. ВИЧ также уменьшает количество и активность клеток-предшественников человека и уменьшает созревание и плоидность мегакариоцитов. Поверхностный гликопротеин ВИЧ gp120 приводит к усилению апоптоза мегакариоцитов in vitro из-за увеличения TGFβ и подавления индуцирующего пролиферацию члена 13 суперсемейства лигандов фактора некроза лигандов (TNFSF13). Кроме того, gp120 взаимодействует с CD4, который экспрессируется незрелыми мегакариоцитами, которые также экспрессируют CCR5, и приводит к их инфекции. Кроме того, ВИЧ-инфекция мегакариоцитов может привести к снижению экспрессии рецептора ТРО (c-Mpl).

При инфицировании вирусом денге продуцирование тромбоцитов нарушается подавлением мегакариопоэза через инфицирование кроветворных клеток-предшественников или косвенно через измененные уровни цитокинов в костном мозге из-за нарушения функции стромальных клеток. Тромбоциты от пациентов с инфекцией денге имеют признаки активации, митохондриальной дисфункции и усиленного апоптоза, которые могут способствовать возникновению тромбоцитопении. Кроме того, усиленное разрушение тромбоцитов происходит из-за перекрестной реакции тромбоцитов с антителами против вируса денге. Индуцированный вирусом денге неструктурный белок-1 (NS-1) вызывает опосредованный комплементом лизис тромбоцитов и тем самым еще больше ускоряет тромбоцитопению. NS-1 также может активировать эндотелиальные клетки и приводит к увеличению проницаемости сосудов и дальнейшей активации тромбоцитов. Инфицированные вирусом денге пациенты обнаруживают повышенный уровень E-селектина на поверхности своих эндотелиальных клеток, что способствует адгезии и клиренсу тромбоцитов, а также усиленной активации каскада коагуляции.

Инфекция Arenaviruses вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) или вирусом Junin приводит к тромбоцитопении и снижению индуцированных агонистом реакций тромбоцитов у мышей. Как следствие, истощение тромбоцитов у LMCV-инфицированных мышей приводит к летальной геморрагической анемии. Этот эффект вызван уменьшением реакции тромбоцитов, а не только падением количества тромбоцитов. Было установлено, что лежащий в основе механизм изменения продукции тромбоцитов и снижения их реактивности зависит от индуцированной вирусом продукции интерферона (IFN) α / β.

Вирус Джунина в основном заражает CD34 +клетки не являются мегакариоцитами, но ухудшают образование пропеллетов и высвобождение тромбоцитов посредством передачи сигналов IFNα / β-рецептора. Передача сигналов IFNα / β-рецептора представляет собой важный паракринный репрессор мегакариопоэза, который непосредственно ингибирует передачу сигналов, индуцированную TPO, посредством индукции супрессора передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS-1), индукции 2’5′-олигоаденилатсинтетазы (OAS) и снижение экспрессии ядерного фактора эритроида 2 (NF-E2).

Несмотря на его влияние на образование ТРО, прямое взаимодействие нечеловеческого SIV с тромбоцитами приводит к образованию агрегатов тромбоцитов-моноцитов, что способствует дифференцировке моноцитов в более воспалительный фенотип. Кроме того, активация тромбоцитов запускает клиренс тромбоцитов, когда тромбоциты распознаются макрофагами в селезенке, что приводит к быстрому снижению количества тромбоцитов.

В настоящее время неясно, могут ли и в какой степени вирусы или хозяин извлечь пользу из тромбоцитопении. Было высказано предположение, что подавление гематопоэза, например, при вирусной инфекции денге может играть защитную роль для микроокружения, ограничивая повреждение при удалении инфицированных клеток.

Наиболее распространенным тромбоцитарным киноцидином является фактор тромбоцитов 4 (PF-4 / CXCL4). CXCL4 высвобождается в кровоток при повреждении тканей, воспалении, окислительном стрессе или стимуляции патогенов, таких как взаимодействия тромбоцитов и вирусов. CXCL4 был идентифицирован как ингибитор ВИЧ-1 широкого спектра действия и подавляет заражение ВИЧ-1 Т-лимфоцитами посредством стерического ингибирования путем связывания CXCL4, проксимального с сайтом связывания CD4 на gb120.

Наибольшее количество серотонина в крови хранится в плотных гранулах тромбоцитов, которые также выделяются при активации тромбоцитов. Было установлено, что серотонин является важным медиатором регенерации печени, а также обеспечивает раннюю стимуляцию Т-лимфоцитов. Кроме того, дегрануляция тромбоцитов приводит к поверхностной экспрессии P-селектина, который является частью внутренней мембраны α-гранул, которая сливается с наружной мембраной тромбоцитов при экзоцитозе гранул. P-селектин взаимодействует со своим контррецептором P-селектина гликопротеиновым лигандом-1 (PSGL-1), который конститутивно экспрессируется на поверхности лейкоцитов. Взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами опосредует иммунные ответы во время вирусных инфекций. Прямое взаимодействие с тромбоцитами приводит к активации лейкоцитов, что приводит к усилению фагоцитоза и реактивной продукции кислорода нейтрофилами, а также образованию внеклеточной ловушки нейтрофилов. Взаимодействие тромбоцитов с моноцитами приводит к повышенной активации и дифференцировке и повышает поверхностную экспрессию моноцитов TF и ​​образование микрочастиц.

Опосредованная вирусом активация тромбоцитов и последующее выделение цитокинов из тромбоцитов не только защищает хозяина, но также может иметь нежелательные последствия для хозяина. Хотя в нескольких сообщениях указывается, что CXCL4 является широким спектром средств подавления ВИЧ-инфекции, в одном сообщении указывается, что CXCL4 тромбоцитов может также способствовать заражению макрофагов человека ВИЧ-1 и потенцировать репликацию вируса. Кроме того, было показано, что CXCL4 опосредует фиброз печени на экспериментальных моделях мышей, что указывает на то, что этот хемокин может играть роль в опосредованном тромбоцитами ускорении вызванного гепатитом фиброза печени. Полученный из тромбоцитов серотонин приводит к задержке проникновения активированных цитотоксических Т-лимфоцитов в печень, что замедляет вирусный контроль и поддерживает персистенцию вируса в печени. Это приводит к усилению вирусопатологической иммунопатологии. Предполагается, что инфекция мегакариоцитов и последующая модуляция функции тромбоцитов ЦМВ являются причиной недостаточности трансплантата при аллергенной трансплантации костного мозга.

Первичный и вторичный гемостаз работают плотно вместе. Дисбаланс одной из систем приводит к нарушению функции другой. Активация каскада коагуляции наблюдалась при различных вирусных инфекциях, включая ВИЧ, инфекцию денге и вирус Эбола, и может обеспечить механизм защиты хозяина для ограничения распространения патогенных микроорганизмов. Изменения в активации каскада коагуляции и модуляции количества и функции тромбоцитов, которые также наблюдаются при вирусных инфекциях, приводят к повышенному риску диссеминированного сосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоза глубоких вен (ТГВ) и кровоизлияний у инфицированных пациентов. Тромбоцитопения является распространенным результатом вирусных инфекций и связана с повышенным риском кровотечения. Приблизительно 10% ВИЧ-положительных пациентов и до 60% пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) страдают от тромбоцитопении, которая может привести к тяжелым кровотечениям у этих пациентов. При многих вирусных инфекциях функция тромбоцитов и агрегация в ответ на различные агонисты уменьшаются, вызывая осложнения кровотечения при вирусных геморрагических лихорадках. Вспышки последних приводят к гибели тысяч людей каждый год и вызваны различными РНК-вирусами с оболочкой, которые включают Arenaviridae (например, вирус Lassa), Bunyaviridea (например, hantavirus),Filioviridae (например, вирус Марбург и Эбола) и Flaviviridae (например, вирус денге).

Следует отметить, что недавно было показано, что уменьшение количества тромбоцитов более чем на 85% необходимо для возникновения кровоизлияний, что указывает на то, что очень низкий процент тромбоцитов достаточен для поддержания целостности сосудов. На модели LCMV было продемонстрировано, что даже у тяжелых мышей с тромбоцитопенией развиваются только локальные кровоизлияния в местах воспаления, и что LCMV-зависимые кровотечения являются результатом дисфункции тромбоцитов, вызванной передачей сигналов IFNα / β. У мышей, у которых отсутствует функциональный рецептор IFNα / β, наблюдается менее выраженная анемия и кровоизлияния из-за восстановленной способности к агрегации тромбоцитов во время инфекции LCMV. Это указывает на то, что дисфункция тромбоцитов имеет более выраженные эффекты, чем тромбоцитопения при этих патологиях. Следует отметить, что многие вирусы VHF ингибируют функцию тромбоцитов. Вирус Джунина, вызывающий аргентинскую геморрагическую лихорадку, вызывает зависимое от передачи сигналов IFNα / β снижение продукции и функции тромбоцитов. Вирус Эбола также вызывает увеличение IFNα, что коррелирует с увеличением летальности. Инфекция Эбола также вызывает экспрессию TF, которая связана с геморрагической лихорадкой Эбола. Хантавирус и лассавирус также отменяют реакции тромбоцитов через плазменное ингибирование и / или прямое взаимодействие тромбоцитов.

Хотя тромбоцитопения часто наблюдается у пациентов с инфекциями денге, кровотечения редки. Однако, если кровотечение действительно происходит, это связано с высоким риском смертности. Следует отметить, что у пациентов, инфицированных вирусом денге, количество тромбоцитов не предсказывает риск кровотечения. Однако системная активация тромбоцитов может вносить вклад в прокоагуляционное состояние у этих пациентов, у которых часто развивается ДВС-синдром. Кроме того, повышенная активация тромбоцитов связана с утечкой плазмы. Инфекция гриппа H1N1 усиливает активацию циркулирующих тромбоцитов и приводит к увеличению числа случаев тромбоза.

Существует некоторое расхождение в отношении достоверности данных, касающихся инфекции ВПГ и сердечно-сосудистых заболеваний, и, несмотря на ее провоспалительные реакции, наблюдается отрицательная связь между инфекцией ВПЧ и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Более того, связь между ВИЧ-инфекцией и сердечно-сосудистыми заболеваниями остается противоречивой, и сама антиретровирусная терапия изменяет функцию тромбоцитов и представляет собой независимый фактор риска развития атеросклероза. Необходимы дальнейшие исследования для оценки вклада тромбоцитарных взаимодействий в сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось, что тромбоциты и их высвобождаемые продукты прямо и косвенно подавляют инфекцию, а также поддерживают устойчивость вируса в ответ на определенные вирусы, делая тромбоциты обоюдоострым мечом при вирусных инфекциях. Тромбоциты участвуют в различных осложнениях в ответ на вирусную инфекцию, но также играют ключевую роль в сохранении адекватных ответов хозяина. Тромбоцитопения является распространенным осложнением при нескольких вирусных инфекциях, и вирусы применяют различные стратегии для опосредования распада тромбоцитов. Вопрос о том, является ли тромбоцитопения вирусной стратегией для уклонения от иммунных ответов или имеет ли она защитные функции для хозяина, по-видимому, зависит от варианта вируса и лежащей в основе патологии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять роль тромбоцитов в вирусных инфекциях и получить четкое представление о влиянии анти-тромбоцитарной терапии при вирусных инфекциях. Эти исследования помогут нам предсказать пользу или недостаток тромбоцитов и их ингибирование при вирусных инфекциях.

Источник