Что образуется в костном мозге
Происхождение стволовых кроветворных клеток в эмбриональном развитии
В организме взрослых млекопитающих кроветворение происходит главным образом в костном мозге. На протяжении всей жизни в нем поддерживаются стволовые кроветворные клетки (СКК), образующие все типы форменных элементов крови. В эмбриональном развитии кроветворение происходит в нескольких анатомических образованиях – желточном мешке, аорто-гонадо-мезонефральной области, плаценте и печени. Однако до сих пор не вполне ясно, где именно в ходе развития эмбриона впервые появляются клетки-предшественники, дающие начало СКК зрелого костного мозга. В обзоре рассмотрены современные представления об особенностях кроветворных клеток, образующихся в желточном мешке, аорто-гонадо-мезонефральной области и плаценте, и их вкладе в заселение печени зародыша, а впоследствии и костного мозга взрослого организма.
Костный мозг – основной орган кроветворения у взрослых млекопитающих, в котором на протяжении всей жизни воспроизводятся стволовые кроветворные клетки (СКК) и образуются зрелые клетки крови. СКК взрослого организма способны давать все типы форменных элементов крови (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, эритроциты, тромбоциты). Кроме того, после деления СКК воспроизводят самих себя, т.е. самоподдерживаются. Благодаря этому они обеспечивают кроветворение неопределенно долгое время. Основным функциональным критерием наличия в ткани СКК является способность к восстановлению кроветворения как после естественной гибели клеток, так и в ходе патологических процессов или действия повреждающих агентов. Полный набор этих свойств появляется у СКК только после рождения, в результате созревания их предшественников, так называемых пре-стволовых кроветворных клеток (пре-СКК), которые возникают в раннем развитии задолго до формирования костного мозга. Хотя процесс образования кроветворной системы изучается более 100 лет, остается не ясным вопрос, где впервые возникают клетки, дающие начало СКК, существующим во взрослом организме.
В печени зародыша собственные предшественники кроветворных клеток не образуются. Кроветворение в ней начинается и поддерживается только за счет миграции клеток, приходящих из желточного мешка, АГМ и плаценты. В печени СКК не только самоподдерживаются и размножаются, но и впервые в эмбриогенезе образуют все типы кроветворных клеток красного и белого рядов. Таким образом, печень является основным кроветворным органом развивающегося плода и обеспечивает его потребность как в стволовых, так и в зрелых клетках крови, что становится особенно важным на тех стадиях развития, когда желточный мешок уже прекращает выполнять кроветворную функцию. В конце внутриутробного периода печень переключается на выполнение специфических функций, свойственных ей во взрослой жизни, а кроветворная активность ней угасает. СКК при этом покидают печень и перемещаются в костный мозг, где к тому моменту уже складываются условия для их существования и самообновления. Попав в костный мозг, СКК прекращают интенсивно делиться и переходят в состояние покоя.
Ведущая роль в смене мест, где в ходе индивидуального развития происходит кроветворение, принадлежит микроокружению. В желточном мешке, АГМ, плаценте и печени оно неодинаково, и это обуславливает различия в поведении кроветворных клеток в этих органах. Так, под влиянием микроокружения плаценты СКК активно размножаются, а микроокружение печени благоприятствует не только их делению, но и дифференцировке. Ключевую роль в формировании микроокружения, или ниши для СКК, играют мезенхимные стромальные клетки (МСК). В ходе развития эмбриона МСК появляются в местах кроветворной активности, по-видимому, подготавливая «ложе» для кроветворных клеток, причем обе системы – мезенхимная и кроветворная – развиваются скоординировано. В индивидуальном развитии МСК претерпевают не только количественные, но и функциональные изменения, что отражает процесс созревания кроветворной ниши. Именно качественные изменения качества кроветворного микроокружения, происходящее параллельно с изменениями СКК, могут иметь определяющее влияние на приобретение последними дефинитивных свойств, присущих клеткам взрослого организма.
Таким образом, эмбриональное кроветворение осуществляется во многих анатомических образованиях, обеспечивающих на протяжении пренатального периода разные этапы формирования и созревания кроветворных клеток. Кроветворные функции этих образований частично перекрываются, но каждое из них имеет и уникальные особенности: желточный мешок служит первым местом продукции функционально активных клеток крови (примитивных эритроцитов), в АГМ закладываются de novo предшественники дефинитивных СКК, плацента обеспечивает размножение СКК, а печень – их поддержание и дифференцировку в множественных направлениях. Существование нескольких мест для кроветворения способствует, с одной стороны, быстрому образованию первых дифференцированных клеток крови, необходимых эмбриону для выживания и роста, а с другой – продукции множества СКК, которые потребуется организму в дальнейшем, уже после рождения. Однажды возникнув, СКК собираются в печени зародыша для размножения и дифференцировки, после чего заселяют костный мозг. На этом пути они попадают в различные ниши и подвергаются различным воздействиям, способствующим их размножению и функциональному созреванию, в результате чего приобретают свойства СКК взрослого организма.
Хотя эмбриональное развитие кроветворной системы изучается уже много лет, многие вопросы, связанные с происхождением клеток крови в эмбриогенезе, до сих пор остаются без ответа. Дальнейшее изучение клеточных и молекулярных механизмов формирования СКК в индивидуальном развитии имеет несомненную значимость не только для понимания фундаментальных аспектов функционирования кроветворной системы, но и для совершенствования методов лечения гематологических заболеваний.
Не костный и не мозг
Спинномозговая пункция, 70 тысяч евро за донорство и другие фантазии о костном мозге
Первой в мире успешной трансплантации костного мозга на днях исполнится 50 лет, но в этой сфере по-прежнему живут удивительные заблуждения. Причем даже среди тех, кто связан с темой по долгу службы. Мы решили собрать главные ошибки и рассказать, как все устроено на самом деле.
Фантазия №1. Костный мозг – это мозг. Спинной или даже головной
«Донор костного мозга, это как? Череп вскрывают, что ли?» (из вопросов медицинскому директору Национального регистра доноров костного мозга имени Васи Перевощикова Ольге Макаренко перед донорской акцией в городе Каменске-Уральском, 15.09.2018, vk.com).
На самом деле. В костном мозге нет нервных клеток, костный мозг – вообще не мозг. Это главный кроветворный орган человека. Он находится внутри тазовых костей, ребер, грудины, костей черепа, в эпифизах (расширенных концах) длинных трубчатых костей и представляет собой мягкую, пронизанную сосудами массу ярко-красного цвета с большим количеством гемопоэтических стволовых клеток. Это «клетки-заготовки», которые пока не определились со своим будущим и могут превращаться в клетки разных типов. В костном мозге из стволовых клеток образуются клетки крови – лейкоциты, эритроциты и тромбоциты, которые затем попадают в кровеносную систему через капилляры. На костный мозг приходится примерно 5% веса человека.
Фантазия №2. Костный мозг достают большим шприцем из позвоночника или других костей
«Сара: Тете Косиме нужно кое-что. Это называется костный мозг. Его возьмут из твоего бедра. И им придется использовать большой шприц.
Кира: Я не люблю шприцы.
Сара: Я знаю. Но ты заснешь. И ничего не почувствуешь.
Кира: Тетя Косима умрет, если я этого не сделаю?
Сара: Ей очень нехорошо. Поэтому, скорее всего, да.
Кира: Ну тогда… я согласна»
(из сериала «Темное дитя», 2-й сезон, 9-я серия).
На самом деле. Для пересадки костного мозга нужен не костный мозг как таковой, а гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки. Их можно получать не только из костей, но и из крови, и чаще используется как раз второй способ. Донору дают специальные препараты, которые выгоняют гемопоэтические стволовые клетки из костного мозга в кровь. Процедура их забора устроена так: кровь берут из вены на одной руке, выделяют из нее гемопоэтические стволовые клетки и возвращают обратно через вену на другой руке. Процедура длится несколько часов, наркоз не требуется. А первый способ предполагает общую анестезию: из тазовых костей с помощью нескольких пункций берут до 5% костного мозга донора – это примерно литр смеси костного мозга и крови. Как правило, способ выбирает сам донор.
Фантазия №3. Донора костного мозга подбирают по группе крови
«Мне 42, группа крови 2+ Срочно буду донором костного мозга, недорого» (объявление на сайте deskmed.ru).
На самом деле. Совместимость костного мозга двух неродственников – большая редкость, в среднем – 1 на 10 тыс. Ткани донора и реципиента должны быть как можно более (в идеале – полностью) совместимы, иначе на чужеродный белок в организме может возникнуть иммунная реакция. Требования к совместимости тканей различны. В случае костного мозга сложность в том, что может возникнуть не только иммунная реакция реципиента на донорский костный мозг, но и обратная реакция – «трансплантат против хозяина». Пересаженный костный мозг может воспринять организм реципиента как чужеродный и начать с ним бороться. А вот группа крови у людей с тканевой совместимостью может быть разная.
Лучшие доноры костного мозга – родные братья и сестры. Для них вероятность совместимости – 25%. Во всех остальных случаях доноров подбирают по регистрам – гигантским базам данных о потенциальных донорах. Это люди, которые выразили готовность стать донорами костного мозга и прошли так называемое типирование – сдали кровь для определения своей тканевой совместимости.
Фантазия №4. Участник регистра обычно становится донором, иногда даже несколько раз
«Сегодня еще нет понятия «Почетный донор» для доноров костного мозга. Мы готовим объективное обоснование, что нужно принять такое решение и, конечно, повышать сумму компенсации подоходного налога» (глава ФМБА Владимир Уйба, из интервью «Известиям», 8 июня 2017 года).
На самом деле. Звание почетного донора ассоциируется с многократным донорством. Но даже однократное донорство костного мозга – удел немногих участников регистра. По статистике ВОЗ, ежегодно в мире проводится более 50 тыс. трансплантаций костного мозга, при этом в части операций используются доноры-родственники. Международный регистр насчитывает примерно 30 млн человек. Так что шанс участника регистра в течение года стать реальным донором – менее 1/600. В России донором стал каждый 300-й участник регистра. Бывают случаи, что подходящий реципиент наконец найден, но участник регистра вступил в него так давно, что уже забыл о своем решении и не готов к донорству.
Фантазия №5. На своем костном мозге можно неплохо заработать
На самом деле. Если речь не идет о родственной трансплантации, донора можно найти только через регистры. Ни один из существующих регистров не предусматривает вознаграждения донорам. Получение подходящего костного мозга в европейских базах, от поиска до доставки, обходится примерно в €18 тыс., в российской – примерно втрое дешевле. Но это медицинские и логистические расходы, донор не получает из этих денег ни копейки.
Корреспондент Русфонда позвонил по телефону, указанному в приведенном выше объявлении, и предложил продать свой костный мозг. Оператор спросил про группу крови (см. фантазию №3), сообщил, что она «очень хорошая» и вполне подходит, после чего предложил приехать на Сухаревскую площадь, 3 (это адрес НИИ имени Склифосовского) для сдачи анализов с последующим донорством костного мозга и получением денег. После вопроса о вероятности гистосовместимости оператор вежливо сообщил, что не будет продолжать разговор. Обычно с «донора» просто пытаются получить деньги за предварительные анализы, и на этом история заканчивается.
Фантазия №6. В России нет регистра костного мозга, потому что еще не приняли закон о нем
«Сейчас учет доноров и реципиентов осуществляется пятью медицинскими организациями с разными подходами. Есть все основания Минздраву России проанализировать сведения, включенные в данные регистры, и создать единую базу. Но хочу подчеркнуть, что создание такой базы невозможно без внесения изменений в действующую статью 147 ФЗ» (Татьяна Голикова, вице-премьер, на заседании Совета при правительстве РФ по вопросам попечительства в социальной сфере, 14 сентября 2018 года).
На самом деле. Отдельные регистры костного мозга создаются в России с конца 1970-х годов. Сейчас существует полтора десятка таких региональных регистров. В 2013 году Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова и Русфонд заключили договор о сотрудничестве для создания единого регистра доноров костного мозга. Он был создан в подведомственном университету НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой. Было разработано программное обеспечение для объединения баз данных. В следующие несколько лет в базу вошли уже существовавшие в России регистры. Сейчас в ней больше 85 тыс. потенциальных доноров. В 2015 году регистр был назван именем Васи Перевощикова – мальчика, которому так и не успели найти донора. Сейчас Русфонд работает над регистром без участия НИИ Горбачевой. В 2017 году Минюст зарегистрировал Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова (БФ «РДКМ», регистрационный номер 1177700013853).
В начале сентября в Казани заработала новая NGS-лаборатория, специализирующаяся на первичном типировании добровольцев. Ее мощность – 25 тыс. доноров в год (для сравнения: в 2017 году страна протипировала всего 15 тыс. добровольцев). На типирование одного потенциального донора российские регистры тратят сейчас минимум 14 тыс. руб., Русфонд снизил стоимость реагентов в казанской лаборатории до 7 тыс. руб. Активацию донора из Национального регистра (подтверждение совместимости, полное обследование, подготовку к донации, командировку, страховку и забор костного мозга) будет оплачивать Русфонд.
Население России генетически очень разнообразно, у нас очень много малых народов (например, на Северном Кавказе), много смешанных браков. Для многих жителей России найти донора в международном регистре просто невозможно, потому стране так необходим Нацрегистр.
Фантазия №7. В России с трансплантацией костного мозга все неплохо
«Мы сделали существенный скачок в объемах и в качествах пересадки костного мозга. Только у детей мы сделали за прошлый год 500, а всего 1,5 тыс. операций. Если считать расчетно, сколько нам всего нужно, – нам нужно еще плюс 40%, примерно так. На данный момент в РФ имеются все необходимые механизмы и мощности для того, чтобы это сделать, несмотря на высокую стоимость таких операций Сейчас мы все равно всем делаем, но просто люди ждут» (Вероника Скворцова, министр здравоохранения РФ, 16 июля 2018 года).
На самом деле. Рассчитать потребности в трансплантации костного мозга пока не представляется реальным: оценки специалистов могут различаться на порядок. По данным NCBI (National Center for Biological Information), в США ежегодно производятся примерно 20 тыс. трансплантаций костного мозга. Если экстраполировать эти данные на Россию, получится, что у нас должны ежегодно производиться примерно 9 тыс. пересадок.
Фантазия №8. Регистр должно создавать государство, а управлять им может только врач
«В Германии, на которую обычно ссылаются как на образец, учредители регистров – это государство в лице федеральной или местной власти, а во главе стоят известные медики. Потому что логистика донорства знакома только им. Регистры доноров должны существовать только совместно с трансплантационными центрами» (Борис Афанасьев, директор НИИ Детской гематологии, онкологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, из интервью Русфонду, сентябрь 2018 года).
На самом деле. Крупнейший в Германии Немецкий регистр доноров костного мозга (DKMS) основан в 1991 году Петером Харфом после смерти его жены от лейкемии. Петер Харф – экономист по образованию, параллельно с работой над регистром он руководил косметической компанией Coty. Его дочь Катарина, тоже работавшая в сфере бизнеса, – создательница американского отделения фонда. Сейчас в DKMS больше 8 млн потенциальных доноров. Национальный регистр Германии, объединяющий данные всех донорских центров, создан Красным Крестом земли Баден-Вюртемберг – это общественная организация.
Старейший в Германии Регистр Штефана Морша (названный именем юноши, который болел раком крови, ему сделали трансплантацию, но он умер после операции) создали в 1986 году родители Штефана – Эмиль и Хилтруд. Эмиль до сих пор возглавляет эту организацию, а оперативным управлением в фонде занимается сестра Штефана Сюзанна.
Фантазия №9. Регистры доноров всегда развиваются очень медленно
«В какие сроки вы планируете создать регистр? – Наш единственный план – работать в этом направлении. Но сказать, что это будет через два или три года, мы пока не можем. Зарубежные страны шли к своим регистрам десятки лет. Мы начали эту работу всего пять лет назад» (глава ФМБА Владимир Уйба, из интервью «Известиям» 8 июня 2017 года).
На самом деле. По мировым масштабам наполнение регистров костного мозга пока идет в России чрезвычайно медленно. Например, немецкий DKMS за первый год своего существования сумел привлечь 68 тыс. потенциальных доноров. Сейчас DKMS работает на территории нескольких стран, но в те годы он ограничивался Германией.
Донорство костного мозга не имеет границ: в прошлом году больше 300 трансплантаций было произведено в России с использованием зарубежного донорского материала. Логика всемирного сотрудничества в этой сфере предполагает, что страны не только пользуются международной базой, но и способствуют ее пополнению.
Фото: Justyna Miszkiewicz/Welcomeimages
Когда нужна пересадка костного мозга?
Пересадка костного мозга — это метод лечения, который используется при различных заболеваниях крови, преимущественно онкологического характера. Его актуальность постоянно растет, поскольку, согласно данным ВОЗ, только лейкемией и лимфомой заболевают до 600 тыс. человек ежегодно. На сегодняшний день количество трансплантаций, выполненных в мире, приближается к 2 млн.
Что такое костный мозг?
Он представляет собой мягкую губчатую ткань внутри костей. В костном мозге из стволовых клеток производится большая часть клеток крови. На самом раннем этапе развития стволовые клетки называются плюрипотентными — они способны превратиться в любую другую клетку нашего организма. Суть пересадки костного мозга как раз и состоит в том, чтобы у человека появились новые, здоровые плюрипотентные стволовые клетки взамен поврежденных.
Что такое пересадка костного мозга?
Первая успешная трансплантация такого рода была проведена еще в 1968 году. С тех пор процедура многократно совершенствовалась. Сегодня в ней выделяют три этапа:
Зачем нужна трансплантация?
Костный мозг пациента может быть поврежден из-за воздействия многих факторов. Наиболее частым из них становится онкологическое заболевание, которое поражает стволовые клетки, в результате чего они теряют способность дифференцироваться и превращаться в зрелые, функционально полноценные клетки крови.
Иногда ткани костного мозга могут необратимо повреждаться под действием длительной химиотерапии или интенсивного лучевого лечения других типов злокачественных опухолей. Соответственно, пересадка может использоваться для:
Важно понимать, что операция по пересадке костного мозга — крайне сложная медицинская манипуляция. Применять ее следует только при наличии строгих показаний. В каждом отдельном случае риски и преимущества такого лечения должны быть тщательно взвешены в ходе обсуждения с лечащим врачом и специалистами по трансплантации.
При каких заболеваниях показана такая пересадка?
Чаще всего процедуру проводят при следующих патологиях:
Типы трансплантации костного мозга
Классифицируют такие процедуры по типу донора и выделяют следующие виды манипуляций:
Центр трансплантации костного мозга клиники «Анадолу»
На базе нашего медицинского центра с 2010 года функционирует специализированный центр пересадки костного мозга. В среднем врачи «Анадолу» проводят 250 пересадок в год у пациентов от 16 лет и старше.
В состав центра входят амбулатория, клиническое отделение трансплантации костного мозга и три лаборатории: генетического типирования, гемофореза, криоконсервации и обработки стволовых клеток. Наши специалисты — высококвалифицированные трансплантологи и гематологи, владеющие всеми современными методиками пересадки костного мозга. В своей работе они неукоснительно следуют международным протоколам лечения онкологических заболеваний крови и соблюдают все меры предосторожности и безопасности.
Отделение трансплантации костного мозга «Анадолу» работает не только с международным, но и турецким банком костного мозга, который позволяет максимально быстро — всего за несколько недель — подобрать подходящего донора. В мировом регистре этот процесс может занимать несколько месяцев.
Материал подготовлен по согласованию с врачом медицинского центра «Анадолу» профессором Зафером Гюльбашем.
Омолаживающий орган
Одно из главных устремлений медицины как науки – это сделать так, чтобы человек омолодился. Существует много различных теорий относительно того, как стать моложе, но к этому вопросу нужно подходить с научной точки зрения.
Чем старше человек становится, тем медленнее протекает процесс регенерации клеток в его организме. Этот процесс обновления осуществляется благодаря определённому органу. Можно ли в таком случае назвать этот орган «омолаживающим»? Давайте разберёмся.
Секрет омоложения
Сразу же приоткроем завесу тайны относительно этого «волшебного органа» – это костный мозг. Это тот орган, который буквально позволяет нам омолаживаться. Основная его функция – это регенерация клеток организма, а основная особенность, способствующая этому – наличие стволовых клеток. Костный мозг напрямую влияет на продолжительность жизни человека и его уязвимость к заболеваниям.
Все знают про этот орган, но не всем известны его безграничные возможности. И когда речь заходит об омоложении, мало кто обращает внимания на костный мозг в данном контексте.
Важно понимать, что все регенераторные способности нашего организма начинаются с костного мозга. Наш организм постоянно обновляет за счёт клеток, которые продуцируются костным мозгом, и именно о костном мозге мы должны заботиться, если хотим поддерживать свой организм в оптимальном состоянии и не болеть.
Стволовые клетки
Кровь человека состоит из эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Они в свою очередь вырастают из родительских клеток, которые именуются стволовыми клетками. Они делятся на два вида:
Стволовая клетка способна генерировать около миллиона клеток-потомков. Когда кровяные клетки созревают в костном мозге, они становятся частью кровеносной системы. Кроме лимфоцитов – они после созревания становятся полностью рабочими клетками и уходят в лимфатическую систему (селезёнка, миндалины и т. д.).
Созревшие клетки крови имеют непродолжительный период жизни – около 8-12 дней. Исключение составляют лишь эритроциты, чей срок жизни достигает 4 месяцев. Из-за этого организм потребляет невероятно большое количество крови. В течение дня в человеческом организме погибает несколько миллиардов клеток.
Поэтому задача костного мозга в целом и стволовых клеток в частности – создавать новые клетки на смену погибшим, чтобы организм мог питаться ими и выполнять свои естественные функции.
Строение костного мозга
Костный мозг – это питательная губчатая ткань, которая располагается в полостях костей и составляет около 4.6% всей массы тела человека. Он состоит из двух частей:
Давайте рассмотрим детальнее каждую из этих составляющих.
Красный костный мозг
Красный (он же кроветворный) костный мозг – это та часть костного мозга, которая отвечает за то, чтобы в нашем теле постоянно образовывались новые клетки, вследствие чего внутренние органы будут обновляться. С течением возраста скорость этого обновления, и, соответственно, производства новых стволовых клеток, снижается. В итоге красный костный мозг уменьшается в объёме и его замещает жёлтый костный мозг.
Красный костный мозг расположен у человека внутри следующих костей:
Состоит он из двух тканей:
Красный костный мозг развивается на начальных периодах развития эмбриона, когда хрящевой скелет только начинает образовываться (происходит это примерно на седьмой неделе). В это время в его костях образуется полость, которую заполняет костный мозг. Он состоит из следующих частей:
Затем начинают появляться специальные гемопоэтические клетки и формироваться вокруг сосудов. Когда человек рождается, его костные полости заполнены красным костным мозгов (который с возрастом вытесняет жёлтый костный мозг).
Такое вытеснение не является вырождением костного мозга или какой-то аномалией – это естественный процесс, который протекает с возрастом. Однако это не значит, что данный процесс нельзя повернуть в обратную сторону и сделать так, чтобы жёлтый костный мозг постепенно заменялся красным.
Жёлтый костный мозг
Жёлтый (он же недеятельный) костный мозг – это скопление жировой ткани в костях человека, в состав которой входит множество адипоцитов (жировых клеток). Он выполняет следующие функции:
Субстанция, именуемая жёлтым костным мозгом, получила своё название благодаря жёлтому цвету, обеспеченному липохромами.
Чем моложе человек, тем больше баланс красного и жёлтого костного мозга у него склоняется к первому. У ребёнка до трёх лет жёлтого костного мозга почти нет, у человека к 25-ти годам этот баланс составляет примерно 50/50, а далее, с течением возраста, жёлтый костный мозг начинает постепенно вытеснять красный.
Травматизация
Интересной особенностью организма является то, что когда он получает травмы, в процессе которых происходит потеря крови, жёлтый костный мозг даёт возможность красному костному мозгу увеличить свою продуктивность (то есть увеличиться в объёме). Поэтому постоянная микротравматизация способствует тому, что наш красный костный мозг поддерживается за счёт ресурсов, которые производит жёлтый костный мозг, причём поддерживается в хорошем функциональном состоянии.
Но вы вряд ли захотите периодически пускать кровь и подвергать себя травмам, чтобы обеспечить более продуктивную работу красного костного мозга за счёт жёлтого. Делать это не обязательно, ведь существует множество других методов стимуляции нужного участка костного мозга.
Смотрите в видео совет от доктора Шишонина:
Подписывайтесь на доктора Шишонина в инстаграм и получайте больше полезных советов по здоровью: