Что означает дифференцировка клеток
Дифференцировка клеток
Дифференцировка клеток — процесс реализации генетически обусловленной программы формирования специализированного фенотипа клеток, отражающего их способность к тем или иным профильным функциям. Иными словами, фенотип клеток есть результат координированной экспрессии (то есть согласованной функциональной активности) определённого набора генов.
В процессе дифференцировки менее специализированная клетка становится более специализированной. Например, моноцит развивается в макрофаг, промиобласт развивается в миобласт, который образуя синцитий, формирует мышечное волокно. Деление, дифференцировка и морфогенез— основные процессы, путём которых одиночная клетка (зигота) развивается в многоклеточный организм, содержащий самые разнообразные виды клеток. Дифференцировка меняет функцию клетки, её размер, форму и метаболическую активность.
Дифференцировка клеток происходит не только в эмбриональном развитии, но и во взрослом организме (при кроветворении, сперматогенезе, регенерации поврежденных тканей).
Содержание
Потентность
Общее название для всех клеток, ещё не достигших окончательного уровня специализации (то есть способных дифференцироваться), — стволовые клетки. Степень дифференцированости клетки (её «потенция к развитию») называется потентностью. Клетки, способные дифференцироваться в любую клетку взрослого организма, называются плюрипотентными. Для обозначения плюрипотентных клеток в организме животных используется также термин «эмбриональные стволовые клетки». Зигота и бластомеры являются тотипотентными, так как они могут дифференцироваться в любую клетку, в том числе и в экстраэмбриональные ткани.
Дифференцировка клеток млекопитающих
Самая первая дифференцировка в процессе развития эмбриона происходит на этапе формирования бластоцисты, когда однородные клетки морулы, разделяются на два клеточных типа: внутренний эмбриобласт и внешний трофобласт. Трофобласт участвует в имплантации эмбриона и дает начало эктодерме хориона (одна из тканей плаценты). Эмбриобласт даёт начало всем прочим тканям эмбриона. По мере развития эмбриона клетки становятся всё более специализированными (мультипотентные, унипотентные), пока не станут окончательно дифференцировавшимися клетками, обладающими конечной функцией, как например, мышечные клетки. В организме человека насчитывается порядка 220 различных типов клеток.
Небольшое количество клеток во взрослом организме сохраняют мультипотентность. Они используются в процессе естественного обновления клеток крови, кожи и др., а также для замещения повреждённых тканей. Так как эти клетки обладают двумя основными функциями стволовых клеток — способностью обновляться, поддерживая мультипотентность, и способностью дифференцироваться — их называют взрослыми стволовыми клетками.
Дедифференцировка
Дедифференцировка — это процесс, обратный дифференцировке. Частично или полностью дифференцировавшаяся клетка возвращается в менее дифференцированное состояние. Обычно является частью регенеративного процесса и чаще наблюдается у низших форм животных, а также у растений. Например, при повреждении части растения клетки, соседствующие с раной, дедифференцируются и интенсивно делятся, формируя каллус. При помещении в определённые условия клетки каллуса дифференцируются в недостающие ткани. Так при погружении черенка в воду из каллуса формируются корни. С некоторыми оговорками к явлению дедифференцировки можно отнести опухолевую трансформацию клеток.
Что означает дифференцировка клеток
Дифференциация — это стойкое структурно-функциональное преобразование клеток в различные специализированные клетки. Дифференцировка клеток биохимически связана с синтезом специфических белков, а цитологически — с образованием специальных органелл и включений. При дифференцировке клеток происходит избирательная активация генов. Важным показателем клеточной дифференцировки является сдвиг ядерно-цитоплазменного отношения в сторону преобладания размеров цитоплазмы над размером ядра. Дифференцировка происходит на всех этапах онтогенеза. Особенно отчетливо выражены процессы дифференциации клеток на этапе развития тканей из материала эмбриональных зачатков. Специализация клеток обусловлена их детерминацией.
Детерминация — это процесс определения пути, направления, программы развития материала эмбриональных зачатков с образованием специализированных тканей. Детерминация может быть оотипической (программирующей развитие из яйцеклетки и зиготы организма в целом), зачатковой (программирующей развитие органов или систем, возникающих из эмбриональных зачатков), тканевой (программирующей развитие данной специализированной ткани) и клеточной (программирующей дифференцировку конкретных клеток). Различают детерминацию: 1) лабильную, неустойчивую, обратимую и 2) стабильную, устойчивую и необратимую. При детерминации тканевых клеток происходит стойкое закрепление их свойств, вследствие чего ткани теряют способность к взаимному превращению (метаплазии). Механизм детерминации связан со стойкими изменениями процессов репрессии (блокирования) и экспрессии (деблокирования) различных генов.
Клеточная гибель — широко распространенное явление как в эмбриогенезе, так и в эмбриональном гистогенезе. Как правило, в развитии зародыша и тканей гибель клеток протекает по типу апоптоза. Примерами программированной гибели являются гибель эпителиоцитов в межпальцевых промежутках, гибель клеток по краю срастающихся небных перегородок. Программированная гибель клеток хвоста происходит при метаморфозе личинки лягушки. Это примеры морфогенетической гибели. В эмбриональном гистогенезе также наблюдается гибель клеток, например при развитии нервной ткани, скелетной мышечной ткани и др. Это примеры гистогенетической гибели. В дефинитивном организме путем апоптоза погибают лимфоциты при их селекции в тимусе, клетки оболочек фолликулов яичников в процессе их отбора для овуляции и др.
Понятие о диффероне. По мере развития тканей из материала эмбриональных зачатков возникает клеточное сообщество, в котором выделяются клетки различной степени зрелости. Совокупность клеточных форм, составляющих линию дифференцировки, называют диффероном, или гистогенетическим рядом. Дифферон составляют несколько групп клеток: 1) стволовые клетки, 2) клетки-предшественники, 3) зрелые дифференцированные клетки, 4) стареющие и отмирающие клетки. Стволовые клетки — исходные клетки гистогенетического ряда — это самоподдерживающаяся популяция клеток, способных дифференцироваться в различных направлениях. Обладая высокими пролиферативными потенциями, сами они (тем не менее) делятся очень редко.
Клетки-предшественники (полустволовые, камбиальные) составляют следующую часть гистогенетического ряда. Эти клетки претерпевают несколько циклов деления, пополняя клеточную совокупность новыми элементами, и часть из них затем начинают специфическую дифференцировку (под влиянием факторов микроокружения). Это популяция коммитированных клеток, способная дифференцироваться в определенном направлении.
Зрелые функционирующие и стареющие клетки завершают гистогенетический ряд, или дифферон. Соотношение клеток различной степени зрелости в дифферонах зрелых тканей организма неодинаково и зависит от основных закономерных процессов физиологической регенерации, присущих конкретному виду ткани. Так, в обновляющихся тканях обнаруживаются все части клеточного дифферона — от стволовой до высокодифференцированной и гибнущей. В типе растущих тканей преобладают процессы роста. Одновременно в ткани присутствуют клетки средней и конечной частей дифферона. В гистогенезе митотическая активность клеток постепенно снижается до низкой или крайне низкой, наличие стволовых клеток подразумевается только в составе эмбриональных зачатков. Потомки стволовых клеток некоторое время существуют как пролиферативный пул ткани, но их популяция быстро расходуется в постнатальном онтогенезе. В стабильном типе тканей имеются лишь клетки высокодифференцированной и гибнущей частей дифферона, стволовые клетки обнаруживаются лишь в составе эмбриональных зачатков и полностью расходуются в эмбриогенезе.
Изучение тканей с позиций их клеточно-дифферонного состава позволяет различать монодифферонные — (например, хрящевая, плотная оформленная соединительная и др.) и полидифферонные (например, эпидермис, кровь, рыхлая волокнистая соединительная, костная) ткани. Следовательно, несмотря на то, что в эмбриональном гистогенезе ткани закладываются как монодифферонные, в дальнейшем большинство дефинитивных тканей формируются как системы взаимодействующих клеток (клеточных дифферонов), источником развития которых являются стволовые клетки разных эмбриональных зачатков.
Ткань — это фило- и онтогенетически сложившаяся система клеточных дифферонов и их неклеточных производных, функции и регенераторная способность которой определяется гистогенетическими свойствами ведущего клеточного дифферона.
Ткань является структурным компонентом органа и в то же время частью одной из четырех тканевых систем — покровных, тканей внутренней среды, мышечных и невральных.
Дифференцировка стволовых клеток
Существование различных пролиферативных типов в большинстве систем стволовых клеток является широко известным феноменом, однако различия между этими типами и ограниченное количество субпопуляций клеток-предшественников непонятны.
Команда исследователей из института Джона Хопкинса обнаружила в ткани мозга развивающегося мышиного эмбриона два типа клеток – «истинные» нейрональные стволовые клетки и похожие, но обладающие меньшим потенциалом клетки-предшественники.
Стволовые клетки, подвергающиеся ступенчатому созреванию, постепенно теряли свойства, присущие стволовым клеткам. Первый шаг переводил стволовые клетки в состояние предшественников, при этом две субпопуляции отличались по реакции на белок Notch. Затем ключевым моментом, разделяющим две субпопуляции клеток, являлась активация сигнального белка CBF1, который связывался или не связывался с белком Notch.
Поскольку известно, что белок CBF1 играет такую же роль в дифференцировке клеток крови, то можно предположить что он является достаточно универсальным соединением, участвующим в дифференцировке стволовых клеток.
Код вставки на сайт
Дифференцировка стволовых клеток
Существование различных пролиферативных типов в большинстве систем стволовых клеток является широко известным феноменом, однако различия между этими типами и ограниченное количество субпопуляций клеток-предшественников непонятны.
Команда исследователей из института Джона Хопкинса обнаружила в ткани мозга развивающегося мышиного эмбриона два типа клеток – «истинные» нейрональные стволовые клетки и похожие, но обладающие меньшим потенциалом клетки-предшественники.
Стволовые клетки, подвергающиеся ступенчатому созреванию, постепенно теряли свойства, присущие стволовым клеткам. Первый шаг переводил стволовые клетки в состояние предшественников, при этом две субпопуляции отличались по реакции на белок Notch. Затем ключевым моментом, разделяющим две субпопуляции клеток, являлась активация сигнального белка CBF1, который связывался или не связывался с белком Notch.
Поскольку известно, что белок CBF1 играет такую же роль в дифференцировке клеток крови, то можно предположить что он является достаточно универсальным соединением, участвующим в дифференцировке стволовых клеток.
Эпителиально-мезенхимная трансдифференцировка клеток
Исследования в области метастазирования раковых клеток привели к неожиданному открытию того, что в процессе злокачественной трансформации из некоторых здоровых клеток образуются клетки с характеристиками стволовых, которые дают начало опухолевым клеткам. Принцип возникновения таких клеток может найти применение в регенеративной медицине и в терапии рака, если удастся сделать процесс возвращения дифференцированной клетки в недифференцированное состояние контролируемым.
Некоторые раковые клетки приобретают способность к миграции по организму благодаря реактивации генетических программ, задействованных в эмбриональных клетках. Исследователи из лаборатории профессора Роберта Вайнберга (Robert Weinberg) показали, что при искусственной реактивации таких программ в терминально дифференцированных клетках можно получить клетки с характеристиками взрослых стволовых клеток, включая способность к самообновлению популяции.
В статье, опубликованной в мае 2008 года в журнале Cell, описан метод «эпителиально-мезенхимной» трансформации терминально дифференцированных мышиных и человеческих клеток (от «epithelial-to-mesenchymal» (EMT) transition), при применении которого они приобретают некоторые свойства мезенхимных клеток, характерных для соединительной ткани.
EMT приводит к тому, что контакты между эпителиальными клетками, а также между клетками и внеклеточным матриксом разрушаются. Исследователи считают, что именно этот процесс может предшествовать метастазированию некоторых злокачественных опухолей. Клетки, подвергшиеся эпителиально-мезенхимной трансдифференцировке, могут перемещаться по кровотоку и, достигнув места прикрепления, претерпевать обратный процесс, то есть мезенхимно-эпителиальную трансдифференцировку.
Был идентифицирован ген FOXC2, являющийся ключевым в процессах инвазии и метастазирования. В процессе эмбриогенеза экспрессия этого гена ограничивается мезодермой и тканями мезодермального происхождения на уровне их начальной дифференцировки. При реактивации FOXC2 происходит возвращение клеток в недифференцированное состояние. Это было показано также на эпителиальных клетках молочной железы человека. При EMT эти клетки начинали экспрессировать маркеры стволовых клеток и приобретали морфологию мезенхимных клеток. Они активно пролиферировали в культуре и в суспензиях образовывали так называемые «маммосферы», в которых также обнаруживались клетки с характеристиками стволовых.
Ученые уверены, что показанный ими механизм может использоваться для получения стволовых клеток из взрослых эпителиальных клеток в любых требуемых количествах. Также они показали, что именно он ответственен за повышение пролиферативной активности опухолевых клеток при метастазировании. Исследователи планируют далее изучать процесс EMT на эпителиальных клетках молочной железы мышей, чтобы выяснить, насколько эти клетки применимы для восстановления железы после повреждения.
Маммосфера, которую образуют эпителиальные клетки молочной железы, подвергшиеся EMT, в суспензии. Желтым помечены клетки, экспрессирующие маркеры стволовых.
По материалам: Mani S.A. et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell, online publication May 15, Print Edition, Volume 133 (4).
NAME] => URL исходной статьи [
Ссылка на публикацию: Cbio
Код вставки на сайт
Эпителиально-мезенхимная трансдифференцировка клеток
Исследования в области метастазирования раковых клеток привели к неожиданному открытию того, что в процессе злокачественной трансформации из некоторых здоровых клеток образуются клетки с характеристиками стволовых, которые дают начало опухолевым клеткам. Принцип возникновения таких клеток может найти применение в регенеративной медицине и в терапии рака, если удастся сделать процесс возвращения дифференцированной клетки в недифференцированное состояние контролируемым.
Некоторые раковые клетки приобретают способность к миграции по организму благодаря реактивации генетических программ, задействованных в эмбриональных клетках. Исследователи из лаборатории профессора Роберта Вайнберга (Robert Weinberg) показали, что при искусственной реактивации таких программ в терминально дифференцированных клетках можно получить клетки с характеристиками взрослых стволовых клеток, включая способность к самообновлению популяции.
В статье, опубликованной в мае 2008 года в журнале Cell, описан метод «эпителиально-мезенхимной» трансформации терминально дифференцированных мышиных и человеческих клеток (от «epithelial-to-mesenchymal» (EMT) transition), при применении которого они приобретают некоторые свойства мезенхимных клеток, характерных для соединительной ткани.
EMT приводит к тому, что контакты между эпителиальными клетками, а также между клетками и внеклеточным матриксом разрушаются. Исследователи считают, что именно этот процесс может предшествовать метастазированию некоторых злокачественных опухолей. Клетки, подвергшиеся эпителиально-мезенхимной трансдифференцировке, могут перемещаться по кровотоку и, достигнув места прикрепления, претерпевать обратный процесс, то есть мезенхимно-эпителиальную трансдифференцировку.
Был идентифицирован ген FOXC2, являющийся ключевым в процессах инвазии и метастазирования. В процессе эмбриогенеза экспрессия этого гена ограничивается мезодермой и тканями мезодермального происхождения на уровне их начальной дифференцировки. При реактивации FOXC2 происходит возвращение клеток в недифференцированное состояние. Это было показано также на эпителиальных клетках молочной железы человека. При EMT эти клетки начинали экспрессировать маркеры стволовых клеток и приобретали морфологию мезенхимных клеток. Они активно пролиферировали в культуре и в суспензиях образовывали так называемые «маммосферы», в которых также обнаруживались клетки с характеристиками стволовых.
Ученые уверены, что показанный ими механизм может использоваться для получения стволовых клеток из взрослых эпителиальных клеток в любых требуемых количествах. Также они показали, что именно он ответственен за повышение пролиферативной активности опухолевых клеток при метастазировании. Исследователи планируют далее изучать процесс EMT на эпителиальных клетках молочной железы мышей, чтобы выяснить, насколько эти клетки применимы для восстановления железы после повреждения.
Маммосфера, которую образуют эпителиальные клетки молочной железы, подвергшиеся EMT, в суспензии. Желтым помечены клетки, экспрессирующие маркеры стволовых.
Библиотека
Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров.
Обзор
Копнин Б.П.
НИИ канцерогенеза,
Российский Онкологический научный центр, РАМН,
115478, Москва, Каширское ш., 24;
факс: (095)324-1739;
электронная почта: kopnin@imb.ac.ru
8. Онкогены, опухолевые супрессоры и нарушения дифференцировки клеток
Рис. 9. Модели, объясняющие происхождение новообразований из незрелых клеток определенной стадии дифференцировки, в которых либо сохранена, либо блокирована способность к дальнейшему созреванию (объяснения в тексте)
Сохранение способности к дифференцировке наблюдается и во многих солидных опухолях, причем в отличие от лейкозов созревание клеток не препятствует приобретению злокачественного фенотипа. Примерами этого могут служить плоскоклеточные ороговевающие раки кожи и высокодифференцированные аденокарциномы толстой кишки, происходящие, вероятно, либо из так называемых «амплифицирующих» клеток (потомков стволовых клеток, которые сначала несколько раз делятся, а затем дифференцируются), либо из коммитированных незрелых клеток [225]. Следует подчеркнуть, что происхождение из незрелых клеток не противоречит представлению о том, что опухолевые клетки в ходе прогрессии могут претерпевать определенную дедифференцировку, утрачивая в первую очередь те дифференцировочные маркеры, отсутствие которых придает клеткам селективные преимущества (рецепторы стероидных гормонов в раках молочной железы и др.). С другой стороны, как справедливо отмечают Г.И.Абелев и С.Селл [226], полной потери признаков тканевой принадлежности в опухолях практически никогда не наблюдается, что может объясняться тканеспецифичным характером экспрессии некоторых из онкогенов или других генов, функционирование которых необходимо для поддержания неопластической трансформации.
Если экспрессия онкогенов способна блокировать процессы дифференцировки, то активация опухолевых супрессоров, наоборот, может индуцировать созревание клеток. Так, описана зависимость интенсивности B-клеточной, эритроидной, энтероцитарной, эпидермальной, мышечной и ряда других дифференцировок от активности р53 229, p21 WAF1 234 и pRb [235]. Предполагается, что стимуляция супрессорными белками дифференцировки связана в первую очередь с их способностью вызывать остановку клеточного цикла в G0/G1, что является необходимым условием для созревания многих типов клеток [236]. Впрочем, не исключена вовлеченность и каких-то дополнительных механизмов. Так, р53 как транскрипционный фактор может активировать экспрессию генов, продукты которых входят в набор той или иной специфической дифференцировки.
Можно было бы предположить, что действие онкогенов на дифференцировку также в основном связано с изменениями регуляции клеточной пролиферации. Однако вызываемые ими эффекты не столь однозначны. Во-первых, необходимо отметить, что они сильно зависят от тканевой принадлежности клеток. Так, известно, что активированный Ras или Myc стимулируют пролиферацию и вызывают блок дифференцировки во многих типах клеток. Однако их экспрессия в монобластах ведет к ингибированию размножения и стимуляции перехода в моноциты [237]. Конститутивная экспрессия Myc промотирует у трансгенных животных и терминальную дифференцировку кератиноцитов, стимулируя деление и переход стволовых клеток в «амплифицирующие» [225].
Завершая данный раздел, надо отметить, что механизмы регуляции клеточной дифференцировки являются наименее изученным аспектом действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Вероятно, в ближайшие годы эта проблема будет привлекать к себе самое пристальное внимание исследователей.